重度主動脈瓣狹窄患者瓣膜鈣化程度對二尖瓣環形態的影響

孟慶龍，段福建，萬琳媛，陳遠，王浩

主動脈瓣狹窄是主要的心臟瓣膜病之一，研究報道約有67%的重度主動脈瓣狹窄會伴有不同程度的二尖瓣反流[1]，但是這些患者的二尖瓣葉卻未見明顯異常，因此這類反流被看作是功能性反流的一種。目前的研究已證實，這種功能性二尖瓣反流的發生多是由二尖瓣環的形態及功能改變引起的[2-3]。瓣膜鈣化作為重度主動脈瓣狹窄發病的主要始動因素，鈣化程度的不同不僅會改變狹窄程度繼而引起心內血流動力學的差異，同時也會對鄰近的二尖瓣環造成一系列機械和壓力效應，從而影響二尖瓣環的形態及功能[4]。本研究即旨在探索重度主動脈瓣狹窄時二尖瓣環的形態改變，解釋功能性二尖瓣反流出現的原因；同時探索主動脈瓣鈣化程度對二尖瓣環形態改變所帶來的具體影響，從而指導該類患者的臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究對象與方法

回顧性收集2018 年8 月至2020 年12 月在我院因重度主動脈瓣狹窄擬行主動脈瓣置換術的患者50 例（狹窄組）。納入標準：（1）年齡＞18 歲；（2）竇性心律；（3）主動脈瓣呈三葉式；（4）術前經胸超聲心動圖資料完整，根據目前指南判斷為重度主動脈瓣狹窄[5]；（5）術前接受經食道超聲心動圖檢查和冠狀動脈CT 血管成像檢查，兩項檢查間隔時間<2 周。排除標準：（1）伴有中度及以上主動脈瓣反流；（2）存在先天性心臟病如房間隔缺損、室間隔缺損及主動脈縮窄等；（3）存在二尖瓣原發疾病如風濕性二尖瓣狹窄或二尖瓣脫垂等；（4）有其他明確病因所導致的二尖瓣反流如缺血性心臟病等；（5）既往進行二尖瓣相關手術者；（6）因CT 圖像格式原因無法重建獲得主動脈瓣鈣化積分。另從因需排查卵圓孔未閉而進行經食道超聲心動圖檢查的門診患者中選擇與狹窄組患者基線資料相匹配的50 例患者為對照組。納入標準：（1）年齡＞18 歲；（2）竇性心律；（3）經胸超聲心動圖檢查心臟結構及功能正常，各瓣膜未見明顯狹窄和反流，左心室射血分數＞50%；（4）無經食道超聲心動圖檢查禁忌，能夠配合檢查并獲得完整圖像；（5）檢查前已簽署知情同意書。排除標準：（1）存在其他已知的心血管疾病或全身性疾??；（2）既往有心臟手術史；（3）經食道超聲心動圖圖像質量較差無法進行后處理分析。

狹窄組患者的經胸超聲心動圖相關測量參數包括：主動脈瓣峰值流速及峰值壓差、主動脈瓣平均壓差、連續方程法所得主動脈瓣瓣口面積、左心室舒張末期內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心房前后徑以及雙平面法所得左心室射血分數。根據目前指南要求對二尖瓣反流程度進行多普勒定性及半定量評估，將其分為輕度、中度及重度三個級別[5]。二尖瓣環形態主要使用經食道三維超聲心動圖圖像進行分析。圖像采集使用德國Siemens SC2000 彩色多普勒超聲診斷儀，Z6Ms 經食道三維超聲探頭，同步連接心電圖，于食管中段120°～130°處左心室長軸切面，在二維超聲清晰顯示二尖瓣結構的基礎上點擊4D 鍵獲取實時三維全容積圖像，以圖像幀頻20 幀/s 左右共采集3 個心動周期。eSie Valves 軟件進行后處理分析，通過半自動的方法獲得二尖瓣環形態指標，主要包括前后徑、左右徑、橢圓率(前后徑/左右徑)、面積、周長、高度及非平面夾角(圖1)，選取收縮中期值為最終測值。圖像的分析由兩位超聲醫師各自進行，并對兩者結果進行平均。

圖1 經食道三維超聲心動圖圖像分析

狹窄組患者均接受CT 血管成像檢查，檢查設備使用德國Siemens 雙源Flash CT 機。掃描之前所有患者均測量心率，心率>90 次/min 且無應用β 受體阻滯劑禁忌的患者在掃描前1 h 予50～100 mg 美托洛爾口服。圖像采集時患者取仰臥位，掃描方向為頭-足方向。連接心電門控裝置，采用前瞻性心電門控掃描，掃描范圍為氣管隆突至心臟膈面。掃描參數為層厚0.6 mm，機架旋轉時間0.28 s，管電壓120 kV，管電流80 mA。鈣化掃描于75% RR 間期獲取圖像，在平掃上至少連續4 個相鄰像素上CT 值>130 HU 診斷為鈣化。主動脈瓣鈣化定義為冠狀動脈開口以下至瓣環平面的鈣化[6]，應用Agatston 法對主動脈瓣鈣化進行定量評估，鈣化積分為鈣化面積與鈣化系數相乘。鈣化系數定義：1 為131～199 HU、2 為200～299 HU、3 為300～399 HU、4 為≥400 HU。CT 圖像分析由一位經驗豐富的放射科醫師獨立完成，并對臨床資料以及超聲心動圖結果未知。本研究為回顧性研究并獲得本單位倫理委員會批準（倫理編號NO.2019-1201），所有的受試者均在進行各項檢查前簽署了知情同意。

1.2 統計學方法

應用SPSS 24.0 統計分析軟件進行數據分析。使用KolmogorovSmirnov 檢驗判斷連續變量是否符合正態分布，正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示。計數資料用例（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。主動脈瓣鈣化積分與二尖瓣環形態參數間的相關性分析采用Spearman 相關分析法，0.8 ≤|r|≤1為極強相關，0.6 ≤|r|<0.8 為強相關，0.4 ≤|r|<0.6 為中等相關，0.2 ≤|r|<0.4 為弱相關，|r|<0.2 為極弱相關或無相關。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料及超聲心動圖參數比較（表1）

表1 兩組患者臨床基線資料及超聲心動圖參數比較（）

表1 兩組患者臨床基線資料及超聲心動圖參數比較（）

注：-:無。1 mmHg=0.133 kPa。*：用中位數（P25，P75）表示

狹窄組患者男性35 例（70.0%），平均年齡（61.44±11.98）歲；對照組男性32 例（64.0%），平均年齡（58.26±6.43）歲。兩組臨床基線資料年齡、男性比例、身高、體重、血壓和心率之間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在經胸二維超聲心動圖指標方面，狹窄組患者的室間隔厚度[（12.08±2.85）mm vs.（8.75±1.21）mm]、主動脈瓣峰值流速[（4.52±0.54）m/s vs.（1.13±0.18）m/s]和峰值壓差[（82.58±20.62）mmHg vs.（5.19±1.78）mmHg，（1 mmHg=0.133 kPa）]均大于對照組，差異均有統計學意義（P均<0.05）；左心房前后徑[（37.25±6.19）mm vs.（34.86±3.14）mm]、左心室舒張末期內徑[（47.52±4.78）mm vs.（46.70±3.60）mm]均大于對照組、左心室射血分數[（61.82±6.34）%vs.（64.30±2.79）%]低于對照組，但兩組間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在二尖瓣環形態指標方面，狹窄組的二尖瓣環前后徑[（27.06±2.63）mm vs.（25.93±1.77）mm]、橢圓率[（0.85±0.04）vs.（0.83±0.05）]、面積[（726.88±131.39）mm2vs.（673.18±79.07）mm2]、周長[（98.06±9.00）mm vs.（94.78±5.74）mm]、高度[（5.21±1.28）mm vs.（4.72±0.81）mm]以及非平面夾角[（149.02±11.13）°vs.（144.81±8.00）°]均大于對照組，差異均有統計學意義（P均<0.05）；二尖瓣環的左右徑[（31.75±2.87）mm vs.（30.97±1.98）mm]有所增大，但差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 狹窄組患者手術及二尖瓣反流情況

狹窄組出現二尖瓣反流患者共有30 例（60.0%），其中輕度25 例，中度5 例，均通過術前超聲心動圖評估以及術中探查確認不存在二尖瓣的器質性病變，診斷為功能性二尖瓣反流。除此之外共有27 例（54.0%）伴有輕度主動脈瓣反流。以上患者均順利切除鈣化的主動脈瓣并完成主動脈瓣置換術，其中生物瓣23 例、機械瓣27 例，8 例同期進行了升主動脈的置換或成形術，術后超聲心動圖顯示人工瓣膜功能良好，未見明顯瓣周漏或其他嚴重并發癥，無院內死亡的發生。術后出院前對患者進行經胸超聲心動圖檢查評估二尖瓣反流，整體反流情況出現一定程度的下降，8 例（16.0%）仍存在二尖瓣反流，其中輕度6 例，中度2 例。

2.3 主動脈瓣鈣化積分與主動脈瓣參數及二尖瓣環形態指標間的相關性分析（圖2）

圖2 主動脈瓣鈣化積分與主動脈瓣參數及二尖瓣環形態指標的相關性分析

狹窄組平均主動脈瓣鈣化積分為2 365（1 806，4 440）AU，其中男性>2 000 AU 者24 例（68.6%），女性>1 200 AU 者12 例（80.0%）。相關性分析發現，主動脈瓣鈣化積分與主動脈瓣峰值流速（r=0.673）、峰值壓差（r=0.677）、平均壓差（r=0.649）之間呈正相關，而與主動脈瓣有效瓣口面積（r=-0.690）之間呈負相關，P均<0.05。主動脈瓣鈣化積分與二尖瓣環前后徑（r=0.531）、面積（r=0.535）、周長（r=0.537）及高度（r=0.442）之間均呈正相關，P均<0.05；與二尖瓣環的左右徑（r=0.182，P=0.23）、橢圓率（r=0.115，P=0.44）以及非平面夾角（r=-0.078，P=0.59）則均未表現出相關性。

3 討論

二尖瓣功能的正常不僅僅依靠瓣葉也依靠瓣環，二尖瓣環特有的馬鞍形形態以及結構比例可以減少舒張期血流通過瓣口時對瓣葉的沖擊，而二尖瓣環在心動周期內的環形運動則有助于瓣葉實現有效的對合，因此瓣環對于瓣膜整體功能的正常至關重要，多數研究也印證了瓣環大小、形態及動態功能的變化與二尖瓣功能異常之間的因果關系，特別是對于功能性二尖瓣反流的發生，其發揮著更加主導的作用[2]。重度主動脈瓣狹窄多伴有慢性后負荷超載，繼而導致左心室內收縮期壓力的改變及左心室重構，本研究也發現這類患者多數存在不同程度的功能性二尖瓣反流，其發生率為60.0%，與既往的研究結果相近[1,7]。同時本研究也再次明確，重度主動脈瓣狹窄患者確實存在二尖瓣環的形態異常，瓣環整體形態變大、平面性減弱，瓣環有變圓的趨勢、但其馬鞍形的形態仍然得以維持，這些形態改變可能是這類患者出現功能性二尖瓣反流的原因之一。

瓣膜鈣化作為重度主動脈瓣狹窄最主要的始動因素，鈣化程度的不同會導致狹窄程度隨之改變，進而引起心內血流動力學以及一系列結構的差異[4]。本研究首先通過相關性探索發現，重度主動脈瓣狹窄患者的瓣膜鈣化情況與狹窄程度之間具有較好的相關性，這與既往研究所得結論一致[8-9]。同時本研究還發現，主動脈瓣膜鈣化程度與二尖瓣環形態參數間也具有一定的關聯，主動脈瓣鈣化程度越嚴重，二尖瓣環的形態變化越明顯。本研究從幾個方面對這一結果進行解釋。首先，由于瓣膜鈣化加重導致狹窄程度增高，引起收縮期左心室壓力增加，二尖瓣閉合時心室面所承受的壓力也隨之增大、二尖瓣環所受張力亦增大，繼而引起二尖瓣環的形態改變愈加明顯。既往有研究曾指出，對于主動脈瓣狹窄患者，其進行主動脈瓣手術后，由于心內血流動力學的改善二尖瓣環會出現一定程度的回縮，功能性反流亦有所減少，這也間接證實了兩者的相互關系[10-11]。其次，由于主動脈瓣環與二尖瓣環之間依靠纖維組織相互聯系在一起，嚴重的鈣化導致主動脈瓣環自身彈性明顯下降，左心室射血時主動脈瓣環不能及時擴張，二尖瓣環隨之向外遷移[12-13]；同時鈣化通過纖維組織也對臨近的二尖瓣前環造成一定程度的牽拉，使得二尖瓣環逐漸抬高，繼而再次出現一定程度的擴展和變形。

瓣膜鈣化與心臟瓣膜病的進展具有較大關系，明顯的主動脈瓣鈣化已被證實是不良臨床結果的有效預測因子，包括遠期死亡的風險和手術干預率等；同時鈣化程度的測量獨立于血流動力學的改變，具有更好的客觀性和可參考性[14]。目前的指南強調，瓣膜鈣化是主動脈瓣狹窄管理中需要重點考慮的問題[15]，但具體的關注形式和臨床指導意義仍沒有明確的建議和要求。本研究結果發現，存在重度主動脈瓣狹窄時，主動脈瓣膜鈣化越嚴重，其引起的二尖瓣環形變越明顯，這就要求術者在術中要盡量多的去除主動脈瓣及其臨近纖維組織的鈣化病變，充分解除瓣膜狹窄，改善心內血流動力學狀態并有效恢復二尖瓣環的形態。同時本研究也提示，對于未進行手術治療的主動脈瓣狹窄患者，是否可以通過主動脈瓣鈣化程度幫助預測遠期的二尖瓣功能異常，減少不良事件的發生，那么對于這類患者的臨床決策可能會具有更大的意義。但是本研究并未對這些患者進行遠期預后的評價和探討，因此仍需要大規模的前瞻性對照研究，重點關注二尖瓣反流的發展情況以及不同處理方式所產生結果的差異，從而了解瓣膜鈣化的確切影響，尋求合適的參考依據以期指導這類患者的二尖瓣相關診療策略。

本研究具有一定局限性，首先是樣本量偏小且來自單中心數據，僅僅對重度主動脈瓣狹窄患者進行分析，并未納入輕度與中度的主動脈瓣狹窄患者，因此尚不可擴展到更大的人群，未來還需要更加細致的對比分析，進一步明確不同類別人群中主動脈瓣膜鈣化對于臨近二尖瓣環的影響。其次，由于并非所有狹窄組患者均存在功能性二尖瓣反流且主要利用超聲多普勒定性及半定量的方法進行二尖瓣反流程度的評估，未能獲得準確的二尖瓣反流定量參數，因此無法確定這類患者術后二尖瓣反流的改善情況與主動脈瓣鈣化程度間的關系，但是該方面的探索對于發現反流改善的影響因素、評估遠期預后都有較大臨床價值，因此仍需要在后續研究中進一步探討。最后，二尖瓣的功能還取決于瓣葉、乳頭肌及腱索等的協調作用，因此仍需對二尖瓣整體裝置進行細致的評估，才能獲得更加完善可靠的結論，為該類患者的精準診治提供更多參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突