探討利拉魯肽和依帕格列凈聯合胰島素治療2 型糖尿病患者的臨床療效

鄭 宇

（河南省商丘市中心醫院，河南 商丘 476000）

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的早期使用被認為可以改善胰腺b 細胞功能[1]。此外，這些激動劑被認為具有增效作用[2-3]。最近，GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）和胰島素治療一起使用。 長期與基礎胰島素合用可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和減肥，而不會增加低血糖的發生頻率[4]。本文旨在探討24 周利拉魯肽和依帕列凈治療對葡萄糖代謝，身體成分和其他臨床指標的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究共納入了2019年5月至2021年4月180例被診斷為2 型糖尿病的患者，按照隨機抽簽法分為觀察組和對照組。其中行利拉魯肽治療組（觀察組）90例，年齡（66.95±5.08）歲，男63例，女27例，BMI（26.76±2.60）kg/m2；行依帕列凈治療組（對照組）90例，年齡（67.49±5.33）歲，男62例，女28例，BMI（26.41±2.52）kg/m2。兩組性別、年齡、體重、BMI、體脂百分比、糖尿病發生的持續時間、血清肌酐、PPG、HbA1c 相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準：納入標準：①65～75歲的2 型糖尿病門診患者；②男、女患者；③患者在接受GLP-1RA，SGLT2i 或二肽基肽酶4（DPP4i）治療之前，必須進行＞8 周的治療；④接受胰島素治療的血糖控制患者：7.0%≤HbA1c≤9.5%；⑤空腹血漿C 肽≥0.5ng/ mL 或空腹血漿C 肽≥1.0ng/mL；⑥提供自愿書面同意參加本研究的患者。排除標準：①1 型糖尿病或繼發性糖尿??；②空腹血糖（FPG）＜70mg/dL；③腎功能不全（估計腎小球濾過率[eGFR]＜30mL/min/1.73m）；④類固醇藥物；⑤肝功能障礙（天冬氨酸轉氨酶和/或丙氨酸轉氨酶＞正常值上限的3 倍）；⑥惡性腫瘤；⑦嚴重感染或傷害；⑧對利拉魯肽或依帕格列凈過敏；⑨在這項研究期間已懷孕或打算懷孕；⑩無法獲得本研究的知情同意。

1.3 方法

1.3.1 觀察組：予以接受0.9mg/d 的利拉魯肽聯合胰島素治療，持續24 周。

1.3.2 對照組：予以接受10mg/d 的依帕格列凈聯合胰島素治療，持續24 周。

1.4 觀察指標：比較兩組之間從干預開始到24 周后HbA1c 變化的差異。比較以下各項在治療開始和24 周之間的變化差異：①尿酸（UA：mg/dL）；②天冬氨酸轉氨酶（AST：U/L）；③丙氨酸氨基轉移酶（ALT：U/L）；④體脂百分比（%）；⑤HbA1c（%）；⑥糖化白蛋白（GA：%）；⑦FPG（mg/dL）；⑧自測餐后血糖（PPG：mg/dL）；⑨血清肌酐（mg/dL）。

1.5 統計學方法：運用SPSS20.0 軟件分析數據，以表示計量資料，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

兩組患者均得隨訪，隨訪時間均12 個月以上，兩組患者均沒有出現嚴重并發癥。觀察組治療24周后HbA1c 值，GA 值，PPG 值均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的UA、AST、，ALT、體脂百分比、FPG、血清肌酐治療前后對比差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療后臨床參數對比 （±s）

表1 兩組患者治療后臨床參數對比 （±s）

注：*表示本組治療后24 周與0 周比較，*P＜0.05

特性 觀察組 對照組 t P UA（mg/dL）0 周 5.30±0.12 5.31±0.11 -0.21 0.83 24 周 5.32±0.11 5.28±0.12 2.32 0.21 AST（U/L）0 周 24.47±1.11 24.64±1.08 0.44 0.66 24 周 24.85±1.24 24.62±1.09 -1.33 0.18 ALT（U/L）0 周 22.92±1.35 22.95±1.40 -0.13 0.89 24 周 22.94±1.30 22.88±1.35 0.29 0.77體脂百分比（%）0 周 28.95±0.82 28.72±0.82 1.88 0.06 24 周 28.82±0.84 28.85±0.77 -0.23 0.82 HbA1c（%）0 周 8.04±0.84 8.05±0.08 -0.81 0.42 24 周 *6.80±0.14 *7.73±0.83 -21.83 ＜0.05 GA（%）0 周 22.78±0.40 22.83±0.41 -0.75 0.46 24 周 *18.32±0.42 *19.49±0.29 -21.87 ＜0.05 FPG（mg/dL）0 周 166.03±4.57 167.66±4.30 -2.46 0.06 24 周 *134.90±3.32 *143.33±4.58 -14.15 0.15 PPG（mg/dL）0 周 180.89±11.45 179.54±11.26 0.80 0.42 24 周 *159.01±8.89 *172.16±10.64 -8.99 ＜0.05血清肌酐（mg/dL）0 周 1.44±0.33 1.42±0.32 -0.33 0.74 24 周 1.42±0.33 1.42±0.31 0.03 0.78

3 討論

觀察組治療24 周后HbA1c 值小于對照組治療24 周后HbA1c 值，差異有統計學意義。盡管兩組之間的HbA1c 變化差異很大，但利拉魯肽組的血糖控制改善卻是預期的。我們假設由于患者入院期間血漿C 肽篩查，利拉魯肽治療更有效，反映了胰腺b 細胞功能。此外，盡管DPP4i 在亞洲人中更有效，但我們的研究結果表明，包括利拉魯肽在內的與降血糖素相關的藥物在日本人和亞洲人中比在西方人中更有效。相比之下，先前有關使用恩帕格列凈10 mg 進行胰島素治療的報道，在最初的18周中HbA1c 下降了-0.6%～0.1%，在78 周的研究中下降了-0.5%～0.1%[5]。因此，盡管有必要考慮患者背景和研究方法的差異，但是依帕列凈組的血糖控制改善也符合預期。

兩組的體重管理均得到改善，體脂和瘦肉組織質量下降的程度相似。先前的研究報道，使用利拉魯肽對2 型糖尿病患者給予路格列凈治療與瘦體重相比降低了體內脂肪，而對2 型糖尿病早期患者給予利拉魯肽的治療明顯降低了內臟脂肪組織、皮下脂肪[6]。此外，以前的報告表明，GLP-1RA 或SGLT2i可以減少體內脂肪或內臟脂肪組織[7]。但是，關于使用雙能X 射線吸收法測定人體成分的報道很少，尤其是對于接受胰島素治療的患者；因此，關于這兩種藥物的作用還需要更多的證據。在以前的報告中，使用不含胰島素的SGLT2i 或GLP-1RA 治療顯示在24 周內體重減少3.16～6.40kg[8]。但是，與在18～24 周的時間內，胰島素的體重減少了＜1.0～2.6 kg[9]。因此，盡管有根據相關研究的患者背景，添加兩種藥物時我們的體重變化結果是合理的。該研究包括平均體重指數為26 的人群，因此很少有嚴重肥胖的病例。如果包括許多重度肥胖患者，那么減輕體重的程度可能更大。關于身體組成，在本研究中，不僅身體脂肪減少，而且瘦肉組織的重量減少。這些結果可能受到參與者年齡較大這一事實的影響，其中有30 名（49.2%）在參加本研究之前沒有鍛煉習慣。在某些研究中，先前已經提出要減少瘦體重[10]，因此需要根據治療方法，患者背景和研究內容的差異進行仔細評估。第三，兩組之間尿蛋白排泄的變化沒有差異。先前的報道表明，盡管利拉魯肽和依帕列凈具有不同的作用機制，但兩者均能有效預防腎病的進展[11-12]。SGLT2i 處理抑制了白蛋白排泄，并且觀察到了預期的除葡萄糖代謝以外的其他作用。除半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）以外，在次級終點臨床標記方面，兩組之間均未觀察到差異。關于腎功能，血清肌酐變化無差異。依帕格列凈組中eGFR 的惡化可能是由于在SGLT2 抑制劑給藥初期腎功能的短暫下降。因此，eGFRCysC 可能能夠更靈敏地檢測腎功能的變化。在任何情況下，積累長期成果都很重要[13-14]。兩組之間未觀察到肝功能、脂質和尿酸水平的差異。觀察組治療24 周后GA 值小于對照組治療24 周后GA 值，差異有統計學意義。對于GLP-1RA 和SGLT2i 的比較研究報道很少，很少有研究檢查了與胰島素聯合使用的長期結果。因此，重要的是研究這兩種藥物對血糖控制不良和疾病持續時間長（約20年）的患者的影響。由于這項研究的篩查排除了胰島素分泌衰竭的病例，因此利拉魯肽在葡萄糖代謝中可能更有效。兩組之間的身體組成沒有差異。

本研究有幾個局限性。首先，本研究排除了胰島素分泌能力嚴重降低的病例，我們在研究開始之前就沖洗掉了DPP4i。停用DPP4i 可能會影響某些患者的血糖控制，但HbA1c 和胰島素劑量在兩組之間的起始值均無差異，并且沒有偏倚。將來，我們需要仔細比較DPP4i 和SGLT2i 與利拉魯肽的組合。其次，由于這是一項開放性研究，因此不能排除某些偏見的可能性。第三，關于具有自我監測功能的餐后血糖水平，一些參加者難以進行頻繁的測量，并且由于缺乏而減少了參加者的數量。觀察組治療24 周后PPG（餐后血漿葡萄糖）值小于對照組治療24 周后PPG（餐后血漿葡萄糖）值，差異有統計學意義。增加患者數量可能會產生相同的結果。第四，沒有達到兩組飲食行為改變的客觀評估。這是一項隨機對照研究，在研究過程中我們未提供新的營養指導干預措施，以避免其他偏見。在飲食行為調查表中，利拉魯肽在所有主要得分上均有顯著改善。然而，兩種藥物引起的飲食行為變化的報道非常有限，應收集更多證據。

綜上所述，在控制不充分的2 型糖尿病患者中，與恩帕格列凈治療相比，胰島素治療時加入利拉魯肽顯著降低了HbA1c 和GA 的水平，值得臨床推廣。