原始創新為腫瘤精準診療提供支撐

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘鋒

腫瘤是危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病之一，給患者和家庭帶來巨大的醫療負擔，加強腫瘤學基礎研究和臨床應用研究，為腫瘤患者提供更多的治療選擇已成為當今醫學科技的重要前沿領域之一。中華醫學會日前在其官方網站發布 “2022 年中華醫學科技獎形式審查合格項目”，多項原始創新成果為進一步提高我國腫瘤防治水平提供了重要依據和新的方向。中華醫學科技獎是經原衛生部備案、科技部和國家科學技術獎勵工作辦公室批準的面向全國醫藥衛生行業的科技獎項。

大幅提高骨腫瘤診治水平

針對骨肉瘤診斷和治療個體差異大的重大臨床需求，中山大學附屬第一醫院沈靖南教授團隊圍繞骨肉瘤精準診療新技術及相關機制開展了“骨肉瘤精準診療技術創新及推廣應用”研究并取得5 項創新性成果。一、結合患者個體基因組、蛋白質組、代謝組等相關分子信息，對不同疾病狀態骨肉瘤患者進行了精確分類，精確尋找到疾病的原因、判斷預后和治療的靶點。明確了轉錄因子IRX1 在高轉移性腫瘤細胞中的低甲基化活化能夠靶向CXCL14/NF-κB 信號通路，促進骨肉瘤肺轉移，為骨肉瘤的侵襲性預測、早期轉移監測以及臨床預后評估提供了可靠的分子標記，外周血IRX1 甲基化檢測更是為腫瘤轉移監測提供一個無創便捷的手段。首次提出了GSK-3β在骨肉瘤中具有癌基因樣特性，證明GSK-3β 通過活化NF-kB 信號通路、在骨肉瘤細胞成瘤及增殖中發揮重要的作用，發現臨床藥物鋰制劑在骨肉瘤中的潛在治療價值，提出了以其為靶點聯合傳統化療的骨肉瘤臨床治療新策略。

沈靖南教授做學術報告

二、建立了抗骨肉瘤中藥單體及新型化合物庫，發現并報道了從龍葵中提取的去半乳糖替告皂苷、蟾毒靈等中藥單體具有良好的抗骨肉瘤細胞增殖和轉移的作用，相關機制研究發現其通過影響Akt、ERK、GSK -3β、mTOR、Gli1等關鍵激酶發揮抗骨肉瘤效果，這一發現為中藥抗骨肉瘤臨床轉化奠定了良好基礎。

三、在國內率先開展兒童腫瘤可延長假體置換術，使兒童骨肉瘤患者避免截肢，80%以上的兒童患者獲得肢體等長和行走功能。通過影像組學分析可精準制定腫瘤切除范圍，并可針對不同情況采取保留骨骺、保留關節、超關節切除等手術方式，建立了兒童骨肉瘤保肢的規范和標準并在全國獲得推廣，設計了個性化可延長假體并獲得相關發明專利。提出了惡性骨腫瘤保肢術中血管鞘膜剝離理念，降低了手術復發率，相關理念及技術操作要點寫入“十二五”國家重點出版項目《中國當代醫學名家經典手術》（二期）的腫瘤型人工關節置換術章節內。

四、提出了骨盆腫瘤的全新外科分區，為手術切除范圍、神經和血管的處理方法和輔助放療的應用提供了依據和標準，獲得多項專利授權。針對半側骨盆聯合部分骶骨切除的患者設計了復合式腰盆連接系統，成功解決了這類患者重建困難的問題。針對半側骨盆切除的患者使用帶有骶骨鉤的半骨盆假體進行重建，經過改進的假體明顯提升了穩定性，降低了假體松動、斷釘等并發癥，提高了肢體負重行走功能和患者滿意度。

五、建立了惡性骨腫瘤多學科精準診療的新模式，實現了骨肉瘤的個體化精準診斷、治療及預后判斷。通過每年定期舉辦相應學習班、巡回演講等形式，近15 年來累計開展60 余次的骨腫瘤精準診療學習班、巡回演講，受眾醫師累計超過10 000 人次，通過積極推廣惡性骨腫瘤多學科診斷的“中山一院”模式，明顯降低了我國惡性腫瘤治療不規范、治療不足等問題。依托項目成果建立的骨肉瘤精準診治體系得到國內學者的高度認可并在全國多家醫院得到推廣，為整體提高我國骨肉瘤診治水平做出了重要貢獻。

推動脊柱腫瘤外科學發展

針對脊柱腫瘤這一嚴重危害人類健康的挑戰性臨床難題，中國人民解放軍海軍軍醫大學第二附屬醫院肖建如教授領銜開展了“復雜脊柱腫瘤治療新策略的研究及應用”研究并取得系列創新成果。一、建立了復雜脊柱腫瘤精準外科切除與重建技術體系的建立。首次提出頜下入路行樞椎腫瘤切除與前柱重建術式。首創保留腰椎神經根前提下后外側入路下腰椎腫瘤en-bloc 整塊切除技術。在國際首次設計和研發了以枕骨髁作為固定支撐點的3D 打印寰樞椎復合假體，創新性地提出了顱頸交界區前方重建策略；成功實施了世界首例頸椎巨大腫瘤6 椎節切除及3D打印6 椎節板體一體化假體植入術，3D 打印全頸椎人工椎體置換術等系列高難度復雜創新手術，解決了現有內固定產品對特殊節段、超長節段復雜脊柱腫瘤無法重建的難題。創制了 “長征一號”enbloc 專用新型手術工具包等相關手術器械及超薄型頸前路鈦板、防滑移人工椎體等內固定器械，部分器械已成功實現臨床轉化。

二、系統總結了脊柱常見原發性腫瘤及轉移性腫瘤的臨床特點、治療策略及預后相關因素。提出了脊柱轉移癌長征預后評分系統，編寫相關指南與共識；2 篇SCI 論文被美國NCCN 指南引用，為脊柱腫瘤的規范化診治發揮引領和示范作用。首次建立了脊柱腫瘤全癱患者手術干預時間及預后關系的預測模型，證明部分脊柱腫瘤全癱患者通過積極的外科干預，神經功能可以逆轉，顛覆了傳統觀念。

三、探索了研究脊柱腫瘤發生發展機制及新療法。在國際上首次發現LGR4 是破骨細胞最重要細胞因子RANKL 的新受體，有望成為治療骨腫瘤等破骨細胞相關疾病新的重要靶點。研制出了可裝載多種抗腫瘤藥物的“開關式”響應載體，可在腫瘤內發揮靶向殺傷效應；首創性提出了納米材料介導的骨腫瘤光熱療法，合成了具備良好光熱效應及靶向功能的納米材料，為骨腫瘤治療開辟了新的途徑。截至2019 年12 月，累計成功實施脊柱腫瘤外科手術11 683 例次，成為國內外脊柱腫瘤外科治療領域同期最大規模的臨床病例研究，復雜脊柱腫瘤切除率及臨床療效顯著提高。長征醫院是國家骨科與運動康復臨床醫學研究中心脊柱腫瘤特色中心，也是國內唯一一家通過英國皇家外科學院（RCS）認證的骨科培訓中心，項目成果在國內200 余家大中型醫院得到推廣應用，有力地推動了我國脊柱腫瘤外科學的發展，社會效益顯著。

探索前列腺癌精準診療新路徑

近年來我國前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發病率及死亡率均顯著持續升高，成為增長速度最快的腫瘤之一。雖然早期前列腺特異抗原篩查等現代遺傳學和分子生物學技術的發展極大地改善了前列腺癌患者的預后，但是眾多前列腺癌研究結果的相互矛盾、基因分型的爭論以及臨床試驗的困難等問題的存在，使前列腺癌的治療形勢依然嚴峻。深入了解前列腺癌的發病機制和腫瘤進程中的遺傳學改變，能夠為前列腺癌患者的治療提供指導和方案選擇，同時由于前列腺癌患者尤其不同族群患者間異質性明顯，每個前列腺癌患者的獨特性都不能被低估，因此根據中國人前列腺癌患者的分子特征進行精準診療具有十分重要的臨床價值。

南方醫科大學南方醫院趙善超教授團隊針對中國人前列腺癌發病及進展相關靶分子和信號通路開展了一系列基礎和臨床相關研究，“中國人前列腺癌發生發展的分子機制特點及精準防治的關鍵技術研究”取得了多項原始創新成果。一、圍繞中國人去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）發生的分子機制及精準診療開展了系列工作。發現了包括NKAIN2 在內的多個中國人群前列腺癌相關癌癥易感基因，構建了雄激素抵抗性前列腺癌調控網絡及分析驗證關鍵靶點，且在前列腺癌相關治療藥物和手術治療進行了深入的探討和應用研究。通過探索前列腺癌發生發展和內分泌治療抵抗機制，開發了ERRs、TLX、LRH-1 等核受體作為前列腺癌潛在治療靶標。揭示了抗雄激素藥物恩雜魯胺治療CRPC 患者的機制，發現了RTK/ERK 信號通路遺傳多態性與前列腺癌關系。通過對一系列芳基哌嗪衍生物作為雄激素受體拮抗劑的合成和體外生物學評價，發現了一系列新的抗增殖化合物，其表現出強勁的抗AR 活性和強大的AR 結合能力，為后續開發治療CRPC 的新型藥物提供了靶點。

二、通過對中國前列腺癌患者的樣本分析并結合基礎研究發現，HMGB1-RAGE 軸在腫瘤進展中具有重要作用。發現HMGB1 能夠與BRG1 蛋白相互結合并上調其表達，一方面通過激活Akt 促進前列腺癌細胞增殖，另一方面也通過促進EMT 進程，導致前列腺癌細胞轉移能力增加。發現HMGB1在前列腺癌中與其受體RAGE 相互作用形成自分泌回路，進而調控前列腺癌細胞的增殖與進展，這一發現將有助于為前列腺癌患者中“RAGE 軸致癌型” 特定人群的精準醫療提供新的理論和臨床依據。通過實驗揭示了RAGE 能夠與其另一配體AGE 結合，并通過激活PI3K/Akt 信號通路增強RB 磷酸化，進而磷酸化的RB 釋放出轉錄因子E2F，隨后E2F 與靶基因結合并激活轉錄，從而促進前列腺癌增殖進展。該研究針對中國人前列腺癌（PCa）發生的分子機制及精準診療進行了系統的基礎和臨床應用研究，為臨床早期診斷、系統治療及預后評估提供了新的理論依據，并獲得了良好的科研產出。

PCa 是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，我國新確診PCa的晚期比例高、診治難度大，晚期PCa 患者可采取內分泌、化療、放療以及免疫等治療，但療效欠佳，究其原因是缺乏針對晚期PCa 制定統一的、系統的、科學的診療模式。天津醫科大學第二醫院院長牛遠杰教授團隊歷時13 年探索“晚期前列腺癌內分泌治療相關疾病演化機制與治療策略”，闡釋了晚期PCa 內分泌治療后疾病的演化機制，全面揭示了PCa 的根本規律，實現了對PCa 精準化及標準化診療。

一、研究人員闡釋了晚期PCa內分泌治療失敗的原因。研究人員首創混合細胞PCa 原位模型和轉移模型，提出了雄激素及其受體在PCa 基質-上皮作用模式中的新假說，揭示了晚期PCa 內分泌治療失敗的根本原因是干細胞系統的激活。從表觀遺傳學角度揭示了CHPT1、lncRNA KDM4AAS1、lncRNA CYTOR 賦予晚期PCa 新型內分泌治療耐藥性的作用。

二、明確了去勢抵抗性PCa（CRPC）形成的三種主要機制。篩選并鑒定出了 FKBP51、Yap1 和NTS 等關鍵因子可作為晚期CRPC分子分型的標記物，揭示了CRPC形成的三種主要機制即雄激素受體通路型（FKBP51）、腫瘤干細胞型（Yap1）以及神經內分泌轉化型（NTS）。

三、創新應用晚期PCa 臨床穿刺技術和分子影像診斷技術。提出了“4W1H”原則用于指導晚期PCa 患者二次診斷活檢。合成了兼具腫瘤主動靶向能力的全新釓類磁共振分子探針，實現了應用基因技術增強納米探針對PCa 的精準診斷。

四、提出了晚期PCa 分子分型標志物并將治療方案分層應用于臨床。提出了晚期激素敏感性PCa 分子分型標記物和治療分層的方案；創立了RPC 病因學分子分型的標準和方法，完成了CRPC治療方案的分層，治療方案顯著優于傳統方式。與傳統診療模式相比，分子分型后的治療方案分層顯著提高了晚期CRPC 的疾病緩解率和無進展生存率，為我國乃至國際前列腺癌疾病的診療提供新的“中國模式”。項目成果在天津醫科大學腫瘤醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、西安交通大學第一附屬醫院等30 余家三甲醫院得到推廣應用，累計治療患者500余例，研究人員在國際上首次提出了“4W1H”二次穿刺原則，為CRPC 病因學分子分型、個體化精準治療奠定了技術基礎，顯著提高了我國晚期PCa 的診療水平。

創新口腔癌治療新技術

口腔癌是全球第六大高發癌癥，也是對顏面部美觀及患者生活質量影響最大的惡性腫瘤，近年來口腔癌的發病率呈現快速上升趨勢，引起了人們的高度關注。相比其他部位的腫瘤來說口腔癌更易于早期侵襲和轉移，傳統治療方案多是采取以手術治療為主，輔以化療和放療相結合的綜合序列治療，而口腔癌的傳統治療方法都存在著一定的“瓶頸”，探索有效治療口腔癌的全新技術方法成為目前臨床研究的熱點。

納秒脈沖電場技術是近年來興起的一項全新的物理腫瘤治療技術，具有選擇性殺傷腫瘤細胞、保護腫瘤周圍正常血管神經不受損傷、微創精準治療、觸發非熱生物效應、無放化療毒副作用等優勢。與傳統電穿孔技術（Electroporation）截然不同的是高場強納秒脈沖電場的能量高（幾十kV/cm）、脈寬短（納秒級別），作用靶點從細胞外膜延伸至細胞內部，包括線粒體、內質網、細胞核、核糖體、蛋白酶等，從而引發更加顯著和多樣化的非熱生物學效應。高場強納秒脈沖電場不僅能夠引起細胞膜穿孔、促進胞內鈣離子釋放、誘導胞內ROS、NO 自由基生成和提高各種蛋白酶的活性，還能激活或抑制多種細胞信號通路從而調控細胞的生長與分化。近年來基于高壓脈沖電場的實體腫瘤消融技術正在學術界與醫學界吸引越來越多的關注。2015 年，美國高新技術風向標雜志Scientific American封面刊登了電學治療替代藥物治療將是大勢所趨的專項報道。

蘭州大學口腔醫學院(口腔醫院) 副院長王靜教授領銜完成的“口腔癌物理治療方法和生物標志物的研究”，針對口腔癌中高發的舌鱗狀細胞癌、黏液表皮樣癌進行了一系列研究，與北京大學前沿交叉研究院共同合作，使用其經過10 年積淀研發的非熱型納秒脈沖電場體表腫瘤治療系統，在國際上率先完成了高場強納秒脈沖電場對頭頸部腫瘤的體內外實驗驗證。研究人員分別從體外細胞實驗和體內動物實驗探究了高場強納秒脈沖電場對口腔癌的劑量殺傷效應、生物學作用機制，并進一步優化了納秒脈沖電場序列治療口腔癌的特異性電學參數，證實了高場強納秒脈沖電場治療口腔癌的有效性和安全性。

口腔潛在惡性疾患是一組以口腔扁平苔蘚、口腔白斑病為代表的癌變風險較高的口腔黏膜病，全球患病率和癌變率分別為4.47%和7.9%，我國口腔潛在惡性疾患患者總數約達5 000 萬?？谇粷撛趷盒约不加绕漕B固難治病例病程遷延、防治困難、癌變率更高，癌變后損毀面容、死亡率高，嚴重威脅患者身心健康及生命安全，加強對口腔潛在惡性疾患防治體系創新，推廣口腔早癌篩查理念和新技術具有重要的現實意義。為解決口腔潛在惡性疾患發病機制不明、難治性病例診斷標準模糊、缺乏有效治療和精準監控手段等“瓶頸”問題，四川大學華西口腔醫院周紅梅教授團隊在多項國家自然科學基金的支持下，歷時16 年堅持探索，“口腔潛在惡性疾患防治體系創新及其關鍵技術的推廣應用”取得系列創新成果。

一、揭示了中國人群口腔潛在惡性疾患的免疫發病新機制，改良和創新了診療體系的關鍵技術。從多維度、多層次揭示T 細胞免疫穩態失衡介導的發病機制，發現了以IFN-γ 為核心的32 個潛在靶標組可用于評估病情程度和治療轉歸，針對性提出3 項免疫調節新療法，被兩項國際權威指南引用推薦。同時，為解決難治性口腔扁平苔蘚診斷標準模糊的核心問題，首次建立了可量化客觀診斷標準。根據口腔潛在惡性疾患病損類型及病情程度提出細分亞型治療思路及序列治療策略，牽頭制訂了4 項行業臨床診療指南，提高了我國口腔黏膜病行業規范診療水平。

二、率先提出了“腫瘤樣微環境”促進口腔潛在惡性疾患發生癌變的新理念，發明人工智能精準監控技術并建立口腔早癌篩查云平臺。從免疫逃逸、炎性損傷等腫瘤樣微環境角度解析了口腔潛在惡性疾患的癌變風險關鍵點；發明了口腔潛在惡性疾患人工智能個體化無創預測模型及裝置，用于精準監控癌變風險；基于上述核心技術建立了醫患適用的中英文遠程移動云平臺，總瀏覽量超過10 萬，顯著促進了口腔早癌篩查理念及新技術的推廣。

三、創新性提出了聯合靶擊“上皮-間質共同靶標” 的抑癌策略，發明了抑癌藥物的新型納米遞送系統。率先建立一套口腔癌相關成纖維細胞分離培養鑒定的實驗技術；成功構建了以TGFβ 為核心的上皮-間質通訊聯絡網，創新性提出了聯合靶擊“上皮-間質共同靶標”的抑癌策略，發表于Cancer Research、Clinical Cancer Research；發明了新型納米靶向遞送系統，將抑癌藥體內循環時間從6 h 延至10 h，突破了長效遞送和特異性靶向的技術難題。項目成果應用于包括國內排位前十位的口腔?？漆t院在內的41 家醫院，在國內外學術會議推廣162 次，受益各級口腔醫師5 萬余人次，社會效益顯著。成果評價專家組評價認為該項目：“研究成果總體達到國際先進水平，對提高我國口腔潛在惡性疾患精準防治水平發揮了引領作用?！?/p>

為腫瘤個體化精準治療提供有力工具

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，外周血液中的循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）由于直接來源于腫瘤組織，具有腫瘤組織的特性，可直接反應腫瘤大小、類型，判斷患者存活時間，可用于療效評價、復發及轉移的監測等。腫瘤細胞的異質性無處不在，個體化治療和精準治療的重要性越發凸顯。腫瘤單細胞分析可更好地發揮CTCs 的臨床應用價值。南通大學附屬醫院叢輝主任技師等聯合中國科學院上海微系統與信息技術研究所、重慶大學、寧波大學，在國家重點基礎研究發展計劃計劃、國家自然科學基金和南通市科技計劃等項目的資助下完成的“基于微流控芯片技術檢測循環腫瘤細胞的基礎和臨床應用研究”，針對腫瘤細胞異質性，結合微流控芯片技術的優勢，設計并制作微流控芯片，在芯片上實現CTCs單細胞分離及培養，在線PCR 檢測并以中國發病率較高的肺癌及乳腺癌患者為病例模型，檢測腫瘤單細胞表型差異，研究不同腫瘤細胞參與腫瘤轉移復發的機制，為腫瘤的精準診療提供了依據。

研究人員成功構建了CTCs檢測平臺。外周血液中CTCs 檢測具有重要的臨床價值，與外周血中大量的血細胞相比CTCs 的數量極其稀少，這也成為阻礙CTCs 臨床應用的瓶頸。團隊設計了基于尺寸的微流控芯片，采用微電子機械系統制作工藝和PDMS 軟刻蝕技術制作六邊形柱子的微流控芯片，并依據CTCs 細胞表面的不同蛋白標志物，成功構建了具有較好靈敏度和特異性CTCs 檢測體系。在此基礎上研究人員進一步開發了每張芯片含26 208 個微孔的微流控陣列芯片，實現了對CTCs 單細胞的捕獲、裂解、RT-PCR 為一體的檢測體系，可克服CTCs 細胞裂解所得到的核酸量極少，常規測序或熒光定量PCR 方法無法檢測的技術困境。項目組構建的檢測體系具有制作簡單、成本低廉、易于操作，靈敏度高（單細胞檢測）和準確性好等優點，為CTCs 單細胞基因的檢測提供了一種新的技術平臺。

研究人員以構建的微流控芯片為平臺，檢測了肺癌和乳腺癌患者外周血液中CTCs，發現聯合CD45、CK、DAPI 能夠大大提高CTCs 檢測的靈敏度和特異性；通過多種標志物對CTCs 進行標記，該芯片能實現對多種亞型CTCs的檢測；在臨床應用中發現外周血液中CTCs 的數量與腫瘤的分期、轉移、預后有著密切聯系，可為疾病的診斷和預后提供重要參考。