曲克蘆丁注射劑臨床不良反應分析及對策

秦華 于德志

1.濟南市食品藥品檢驗檢測中心，山東濟南 250102；2.山東省青島市食品藥品檢驗研究院國家藥品監督管理局海洋中藥質量研究與評價重點實驗室，山東青島 266071

曲克蘆丁，常用名維腦路通，又名維生素P4等，為蘆丁經羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，能抑制紅細胞和血小板的凝聚，防止血栓形成，改善微循環，增加血氧量，促進新血管形成，促進建立側支循環，同時保護血管內皮細胞，降低毛細血管通透性[1-2]，清除自由基抗細胞凋亡[3]。臨床常用于抗凝和改善微循環，近年也用于治療血管通透性增高所致水腫、骨關節炎等癥[4-5]。因該藥物療效確切價格不高而應用廣泛，制劑分口服和注射劑型，注射劑又分注射液和凍干注射劑，另有曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液常聯合用于腦梗死[6]。檢索近年文獻見曲克蘆丁注射劑的不良反應報道仍較多，有必要對文獻中其不良反應做匯總，分析其產生原因，以規范臨床用藥。另本研究擬通過文獻梳理，對該制劑的生產和質控等環節提出有目的性的改進建議，進而降低其不良反應的發生率。

1 資料與方法

1.1 來源及收集

以“注射用曲克蘆丁”“曲克蘆丁注射液”“曲克蘆丁”“維腦路通”“注射”“不良反應”“副作用”等為主要關鍵詞，在表1 中網站進行and 或or 組合檢索，檢索2015 年1 月至2021 年12 月的文獻報告。納入標準：①文獻質量較高；②用藥時間清晰。排除標準：①癥狀闡述不太清晰、沒有敘述的文獻；②相關重復發表的論文。對涉及文獻報告中的曲克蘆丁注射劑型的不良反應進行匯總分析。

以“曲克蘆丁”“維腦路通”“注射”“配伍”“有關物質”“質量研究”“分析”“測定”“評價”“合成”“穩定性”“有關物質”“雜質”“大分子”“內毒素”等作為關鍵詞，檢索2015 年1 月至2021 年12 月的文獻報告。納入標準：①制劑工藝研究文獻；②質量控制分析文獻；③文獻質量較高；④臨床安全用藥文獻。排除標準：①建議對策不清晰、沒有敘述的文獻；②相關重復發表的論文。在表1 中網站進行and 或or 組合檢索，尋求相關研究報告文獻，以進一步分析其注射劑不良反應發生可能的原因及對策。

表1 檢索相關網站

1.2 分析研究方法與內容

對入選文獻報告所涉及的相關信息及數據進行提取，以回顧性研究方法，考察發生不良反應的患者年齡段、性別等的分布相關性。同時通過檢索到的文獻，關注與該注射劑相關的配藥溶媒、不良反應類別及發生時間和不良反應應對策略等做記述討論。另通過收集文獻中該藥物合成、制備、生產、標準、方法、質控及找到的與質量風險有關的因素報告，探索分析并梳理出減少該制劑不良反應的有關對策及建議。

2 結果

2.1 發生不良反應患者性別及年齡分布情況

近年來文獻報告中收集發生的97 例曲克蘆丁注射劑不良反應事件，其中男38 例，女59 例，按年齡段具體分布見表2。從表2 數值可見，曲克蘆丁注射劑不良反應按年齡主要分布在50～80 歲，其中60～＜70 歲占比超過總例數的1/3，對應男女比例，女性占比較高，接近總例數的2/3。

表2 97 例曲克蘆丁注射劑不良反應患者性別與年齡的分布情況

2.2 不良反應癥狀類型及表現

不良反應癥狀匯總，主要涉及胃腸道反應、變態反應、心腦血管系統反應、中樞及周邊神經系統反應、呼吸系統反應和注射部位局部反應等，具體反應梳理詳見表3。表中不良反應從人體的7 個方面進行了匯總分析，變態反應占比最高，其中瘙癢皮疹有22 例，在所有不良反應癥狀中表現最多。對于神經系統的影響占比為第二，胃腸道系統反應與心腦血管系統的反應占比為第三，其他不良反應發生相對較少，嚴重不良反應以呼吸系統反應、變態反應和心腦血管系統反應居多。以上癥狀之間有交叉發生的情況，部分文獻資料也得出了上述結論[7-11]。

表3 曲克蘆丁注射劑不良反應臨床表現情況及嚴重程度（例）

2.3 不良反應發生時間

不良反應的發生在不同的時間段內均有分布，但從入選病例及不同文獻報告中均見至少77%的不良反應發生時間段集中在用藥后30 min 內。

2.4 用藥劑量及合并用藥情況

根據曲克蘆丁制劑注射用量，肌注每次0.15 g，靜注每次0.48 g，相關文獻顯示該品種注射劑不良反應近一半病例靜脈注射劑量超過了說明書設定的最大劑量[7]，或存在經常性按說明書劑量高限使用的情形。該藥靜注不良反應波及多臟器系統且癥狀復雜，尤以變態反應多見，故多篇報告中均建議宜單獨用藥，盡量避免合并用藥。

2.5 溶媒配伍

查該注射劑說明書中配伍多標注“用5%～10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀釋后滴注”，且謝本樹等[12-13]研究該制劑與氯化鈉注射液、葡萄糖注射液及低分子右旋糖酐注射液等配伍經穩定性測試未見異常，但馮亞楠等[7]分析溶媒配伍與臨床不良反應發生的關系后，認為葡萄糖注射液其pH 偏酸性作為溶媒可能存在配伍禁忌增加了不良反應風險。

2.6 藥物質量風險因素

曲克蘆丁為羥乙基化合物的混合物，該品種注射劑現有的法定質量標準均規定了有關物質含量限值，實際經查三羥乙基蘆丁外的其他有關物質毒理學報告幾乎空白，限值設定適宜性存疑，因此藥物制備或合成時有必要嚴格控制其雜質。

有必要提及的是曲克蘆丁由槐米提取的蘆丁經羥乙基化得來，其天然植物來源特性決定了其很容易引入大分子物質，而大分子物質分子量越大抗原性越強，極易引發過敏等變態反應[14-16]，近年中藥注射劑大分子物質風險報告也較多?；谂R床不良反應發生的報告情況，國家藥監局于2015 年公告要求修訂曲克蘆丁制劑說明書[17]。

注射劑尤其是中藥注射劑中存在由引入的大分子或藥物本身產生聚合現象，一定程度上可能形成不溶性微粒，易發生不溶性微粒性熱原效應或直接致敏[18-19]，但曲克蘆丁注射劑目前尚未見聚合物研究報道。

經對發生臨床不良反應的三批次注射用曲克蘆丁內毒素含量進行光度法定量測定，顯示該三批內毒素含量雖符合規定，但含量近十倍高于對比的正常批次，對過敏體質患者存在風險[20]。

3 分析及對策

3.1 通過數據提示規避風險

由表2 文獻報告數據分析未見統計學意義，可能報告的數據量偏少仍存在局限性。僅從數值來看，性別分布為女性患者不良反應比例多于男性，有可能是女性患者體質較男性易過敏；年齡分布在50 歲以上可能更易發生不良反應，不排除與年齡增大導致體內臟器功能退化或耐受性降低有關。曲克蘆丁注射制劑作為治療心腦血管疾病常用藥物，應重視其不良反應，基于文獻數據分析，建議應用時適當加強對女性及年齡偏大患者群體給藥后的不良反應監護，減少不良反應發生或發生后能得到及時醫療救治。

通過表3 可見曲克蘆丁注射劑不良反應癥狀主要以胃腸道系統反應、變態反應、神經系統反應、心腦血管系統反應為主，且以變態反應占比尤高，易出現發熱、寒戰、皮疹甚至過敏性休克等癥狀。該表數據提示，過敏體質患者尤其是對該藥物過敏患者，應減少或禁止應用曲克蘆丁注射劑，如有應用則務必加強不良反應監護。

3.2 規范臨床應用

3.2.1 評估口服制劑替代 曲克蘆丁能溶于水，口服給藥較易吸收，但半衰期相對短，血中藥物濃度不高，且可能存在肝腸循環[21]，可根據藥代參數優化口服給藥方案，起效速度或藥物效應雖不如注射劑，但不良反應顯著低于注射劑，在非急癥或非必須情況下，可考慮評估優先設計選用口服制劑。

3.2.2 嚴格用藥劑量 該注射劑臨床應用見經常性高劑量或超劑量使用，文獻查詢中曲克蘆丁更詳盡的多系統毒理學數據及機理仍有不足，有潛在的未知用藥風險，因此臨床用藥劑量應嚴格控制。

3.2.3 盡量單一用藥 治療心腦血管疾病聯合用藥情況較為常見，但鑒于曲克蘆丁毒理學研究及藥物間相互作用數據尚不充分，建議采用注射制劑時盡量單獨使用，并嚴格控制用量及注意給藥細節。

3.2.4 配伍溶媒注意關注pH 及不溶性微粒 雖有研究證明其與不同輸液配伍穩定，仍見文獻提及靜脈給藥曲克蘆丁配伍使用5%～10%葡萄糖注射液時，可能因其pH 弱酸性有潛在禁忌情況[7]，臨床配藥時可予關注或避開該類潛在風險。有多項研究報告了中藥注射劑配制后特別是有靜置時間的情況下，藥液不溶性微粒顯著升高，曲克蘆丁注射劑有別于中藥注射劑但有天然植物來源的特性，故建議有條件的配藥室應密切關注或考察其與不同藥物配伍時不溶性微粒的變化情況。配藥關注配伍細節，降低不良反應發生的風險概率。

3.2.5 關注過敏史及用藥后30 min 風險 基于個體差異和不良反應多發癥狀，應仔細詢問患者如有過敏史，應減少曲克蘆丁使用或用他藥代替。曲克蘆丁注射劑給藥后不良反應集中發生在30 min 內，且其中變態反應多見，而該類急性過敏中大部分可歸類為無需抗體介導的類過敏[22-23]，存在首次給藥即可激發過敏的情況，因此密切關注給藥后30 min 是減少病患不良反應傷害的要點。

3.2.6 加強變態反應尤其是過敏性休克等的應急救援曲克蘆丁注射劑報告變態反應（過敏反應）多見，常與藥物劑量無關，其中過敏性休克、血壓下降或體溫變化等是其危重體現，救治不及時可能危及生命，故臨床用藥時尤應重視該類不良反應的監控、正確的突發應急預案和及時救治。

3.3 優化制備及配方生產工藝

曲克蘆丁制備系槐米提取蘆丁經羥乙基化得到的半合成黃酮化合物，現代制劑技術的應用提高了有效成分的濃度，增強了活性，但制備過程中需用到大量的有機溶劑、吸附劑等，可能也提高了某些有關物質的濃度，進而產生未知毒性、刺激性、過敏性等不良反應[24]。進一步制備高含量曲克蘆丁近年也做了許多研究工作[25]，有利于該藥物質量的提升。

曲克蘆丁注射劑生產配方工藝中可能加入的輔料，可能涉及賦形劑、pH 調節劑、滲透壓調節劑、抑菌劑、止痛劑、增溶劑、抗氧劑等，增加了安全隱患。建議加強研究優化配方和工藝，減少藥效成分外的有關物質添加或引入，對產品質量控制和減少臨床不良反應均有積極作用。

生產工藝中除菌、除熱源、除大分子等環節均屬質量安全的關鍵點，各工序點的檢查驗證及中間產品的質控檢驗等均是注射劑安全生產及高品質的重中之重，認真把控好才能杜絕生產遺留的質量風險。

3.4 加強藥物質量風險因素控制

各生產廠家審批的曲克蘆丁注射劑法定質量標準間有差異，各廠家生產內控質量標準把控參數也有不同，導致市售不同廠家間產品的質量差異，近年國家在推動注射劑的一致性評價希望能改善該品種的質量差異現象。該曲克蘆丁注射劑部分參數限值制定是否合理有待明確，如對三批發生不良反應的注射用曲克蘆丁制劑內毒素限度法定標準檢測均合格，但定量檢測顯示內毒素含量與正常批間存在較大差異[20]。另臨床變態反應多發也提示，有必要增加制訂某些風險項目如大分子物質等的質控限值。

基于這些反饋情況，該品種注射劑有必要加大力度推動質量標準及方法研究，可喜的是近年國家和各省市，均加大了對不良反應反饋風險品種的質量評價性研究，并對部分品種發布風險警示報告。

3.5 做好藥物安全性再評價

藥物上市后通過不良反應報告了許多風險問題，為此國家先后發布多份藥物安全性再評價指導原則及公告文件，結合工藝處方、抽驗和不良反應等，從規范性方面綜合分析，推動上市后藥物安全性再評價。對應曲克蘆丁注射劑，應加強對主成分、工藝殘留或引入其他雜質的研究和控制，提高藥物純度，提升輔料安全性，提高藥品質量標準，才能減少并正確應對不良反應。

尤其需注意的是，曲克蘆丁屬于半合成黃酮類化合物，黃酮化合物具有廣泛的生物活性，種類多應用廣，但不能忽視其存在的一些潛在風險[26-27]，部分黃酮能干擾代謝酶，或具有遺傳毒性，或激素樣作用等，但眾多品類黃酮化合物毒理學研究仍欠缺，曲克蘆丁品種應用廣泛，其主成分及有關物質的安全性更有待通過再評價增加毒理數據來進一步明確。

3.6 提高不良反應監控及分析能力

加強曲克蘆丁注射劑的不良反應監控，做好事前監督，事中監控，制藥企業和監管部門及時對該藥反饋的不良反應數據進行統計分析，聯合質量研究的技術力量，盡快找到質量風險點，及時預警評估，提出解決方案。同時臨床機構也應認真提高醫護人員正確使用藥物和對不良反應的監控甄別和應急救治水平，減少不良反應的發生和危害。

綜上所述，治療心腦血管疾病選用曲克蘆丁注射劑時，要合理正確地使用，減少不良反應發生，應切實從生產、質控、配伍、用藥做好監控及應急救援等多方面努力，才能使曲克蘆丁這一療效確切、價格普惠的藥物起到更好的應用效果。