性早熟治療對GH/IGF-1促生長軸影響 的研究進展

丁丹丹，王寧

（河南大學第一附屬醫院，河南 開封 475000）

0 引言

性早熟（sexual precocity）是指男童在9歲前，女童在8歲前出現第二性征發育的異?，F象。性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能是否提前出現啟動分為CPP和不完全性性早熟（部分性性早熟）。CPP以女孩多見，其中80%-90%為特發性中樞性性早熟(ICPP)。

下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）和生長抑素（SS)，促進及調整垂體分泌GH，再進一步促進合成IGF-1和IGF結合蛋白-3（IGFBP-3）共同作用于靶器官促進生長和代謝，此稱為生長軸。GH/IGF-1促生長軸在性早熟中發揮至關重要的作用，是調節機體生長發育的主要機制，貫穿兒童生長的整個時期。近年來，由于分子生物學等新技術的快速發展應用及科研工作者的深入探索，對GH/IGF-1促生長軸的研究取得了較大的進展，對GH/IGF-1促生長軸中許多關鍵因子的功能有了更深的了解。更進一步了解ICPP治療前后GH/IGF-1促生長軸的變化，對試圖通過影響GH/IGF-1促生長軸而改善ICPP患兒終身高有重大意義，就此方面的最新研究進展作一探討。

1 GH及其功能

1.1 GH

GH是由腦垂體前葉嗜酸性粒細胞分泌，含有191個氨基酸單鏈的蛋白質激素。通過內分泌、自分泌及旁分泌發揮生物學效應。GH的一些作用是由激素直接發揮作用，而更多作用是刺激肝臟分泌IGF-1完成。GH的作用主要受晝夜節律、生長激素釋放激素、性別、年齡等的調控和影響，呈脈沖式發放。

1.2 GH的功能

GH通過與二聚化的生長激素受體結合，使維持二聚化結構的作用力受到影響，誘導受體構象發生變化，進而活化與激活信號介導的一系列生物學作用。GH介導多條信號轉導通路，信號轉導和轉錄激活因子STAT5是其主要細胞內介質，活化的STAT5a和STATb可促進多個靶基因的轉錄，包括IGF-1在內，從而調控組織細胞的增殖與代謝[1]。GH不僅能促進生長發育，還能促進3大營養物質糖、蛋白質、脂肪的代謝。GH生理功能非常廣泛，幾乎可以影響所有組織類型，其作用的靶組織包含軟骨、骨、脂肪組織、生殖系統及免疫系統等，并且能提升人在應激狀態下的游離脂肪酸及血清葡萄糖濃度。

2 胰島素樣生長因子（IGFs）及其功能

2.1 IGFs

IGFs是一類細胞因子，具有廣泛的生物學功能，通過細胞表面的IGF受體介導表達生物學功能，其受體包括IGF-1受體、IGF-2受體和胰島素受體，以及六個高親和力的IGFBP，其中血液循環中IGF-1的載體為IGFBP-3，在一定程度上IGF-1、IGFBP-3反應了正常兒童內源性生長激素的分泌水平。IGF-1在許多組織中均有合成，但其合成部位主要在肝臟。青春期臨近時，生長激素分泌的幅度增大、頻率增多，可以誘導肝臟合成IGF-1，合成的IGF-1會分泌到體循環中，進入體循環后的IGF-1與GH依賴性IGFBP-3和酸不穩定亞基結合，發揮生物學作用[2]。

2.2 IGF-1的功能

IGF是GH/IGF-1促生長軸的中心，在機體生長發育中，IGF-1作為直接調節物質，是GH啟動生物活性的介導者。無論是人還是動物，如果幼年時期缺少IGF-1，均可使機體生長緩慢。IGF-1除了促進生長發育，還具有廣泛的生物調節作用，參與多種生理功能，如具有胰島素樣的促合成代謝功能，能夠調節血糖，促進糖原、蛋白質、脂肪合成，可以刺激RNA和DNA合成，調節成骨細胞的增殖和分化等[3]。

2.3 IGF-1與青春期前發育

青春期的開始是由于視前區和下丘腦區域內復雜的神經內分泌相互作用的結果，這些相互作用最終導致GnRH分泌的增加，GnRH促進垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，驅動青春期到性成熟的過程。研究表明GH/IGF-1促生長軸的早期激活誘導青春期體質提前的生長模式，認為IGF-1是青春期前GnRH釋放的決定性因素，對青春期開始至關重要，它將激素、代謝和營養信號整合到GnRH神經元中，導致使青春期開始的激素發生級聯反應[4]。IGF-1水平在青春期臨近時增加，能夠誘導青春期前GnRH的釋放，并可以提前青春期的時間，對青春期的開始十分重要[5]。

在青春期前，IGF-1水平逐漸升高，且女孩的水平高于男孩。女孩IGF-1水平在10歲時急劇升高，這個年齡與女孩進入青春期時的生物學年齡相對應，這表明IGF-1是GH軸和HPGA之間的聯系。青春期時期IGF-1的作用不僅用于刺激身高增長，因為在身高增長速度達到峰值后的幾年內，IGF-1水平仍然很高，此時生長速度會減慢甚至停止[6-8]。

3 性早熟兒童的GH/IGF-1促生長軸

3.1 正常青春期HPGA與GH/IGF-1促生長軸的關系

兒童在正常的發育過程中，青春期前隨著年齡的增長IGF-1、IGFBP-3的濃度會相應的增加，進入青春期后HPGA與GH/IGF-1促生長軸之間相互作用密切，體現在GnRH神經元的激活啟動HPGA，使性激素水平上升促進生長激素脈沖式分泌增加，GH/IGF-1促生長軸活躍，血清中GH水平升高，促進骨骺成熟，其中IGF-1增加的水平與性激素水平密切相關，在青春期，隨著生長高峰的出現IGF-1水平達到高峰，IGFBP-3水平也升高。

3.2 ICPP兒童GH/IGF-1促生長軸的變化

ICPP病因復雜，主要是由于HPGA提前啟動，使青春期和第二性征提前出現，生長加速，但生長期較正常兒童短。ICPP患兒的生長與正常青春期兒童相似，受HPGA和GH/IGF-1促生長軸的雙控制，HPGA的啟動刺激GH脈沖式分泌增加，血清中IGF-1、IGFBP-3水平升高。升高的IGF-1水平與IGFBP-3水平不僅可以負反饋調節性早熟兒童GH/IGF-1促生長軸的活動，而且通過能量代謝途徑調節下丘腦-垂體對GnRH的釋放，最終使ICPP兒童的生長發育提前。

4 ICPP治療對GH/IGF-1促生長軸的影響

4.1 ICPP治療對GH的影響

治療ICPP的常用藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa)，GnRHa通過與GnRH受體結合和負反饋抑制HPGA，降低性腺激素水平，減緩骨成熟的速度，使生長期延長。有學者提出HPGA受到抑制的同時，GH/IGF-1促生長軸也受到影響。GH分泌在性早熟時增加，使用GnRHa治療后隨著性腺類固醇水平的下降而減少[9]。

4.2 ICPP治療對IGF-1和IGFBP-3的影響

理論上講HPGA受抑制，性激素撤退對GH/IGF-1促生長軸的刺激減少，IGF-1基因轉錄減少，相應的會降低血清中IGF-1、IGFBP-3水平，減慢生長速度。但目前為止，GnRHa治療ICPP對IGF-1和IGFBP-3影響的研究結果存在不一致。Kendirci,HN等[10]用亮丙瑞林治療62名ICPP的女童，治療6個月后發現，IGF-1水平顯著增加，IGFBP-3標準差（SDS）水平顯著下降。Juul, A等[11]研究發現，GnRHa聯合醋酸環丙孕酮治療2年后，IGFBP-3水平顯著低于正常水平，然而，在同一項研究中，單獨使用長效GnRHa治療的第一年IGFBP-3水平明顯增加，IGF-1水平保持不變。Park, Jun-Hong等[12]招募了97名6至8歲診斷為ICPP的女童，并使用GnRHa治療1年，結果顯示治療后IGF-1 SDS水平明顯降低，提示GnRHa處理期間的生長速度與IGF-1 SDS相關，表明GnRHa對GH/IGF-1軸有明顯影響。Song, Han Sol等[13]報道為期一年的GnRHa治療期間，身高增長速度明顯降低，但血清IGF-1、IGFBP-3水平無明顯變化，表明GnRHa治療可能會通過抑制IGF-1和IGFBP-3分泌軸以外的其他機制影響身高速度。其他研究報道，雖然身高速度降低，但IGF-1和IGFBP-3的濃度無明顯變化[14]。先前對26名韓國ICPP女孩的身高速度以及血清IGF-1和IGFBP-3水平的分析顯示，經過一年的GnRHa治療后，血清IGF-1和IGFBP-3濃度顯著降低，但正常身高速度沒有變化[15]。葉珍珍[16]報道指出ICPP患兒在使用了GnRHa治療6個月后，患兒體內IGF-1水平下降，IGFBP-3水平變化不明顯。

4.3 GnRHa聯合GH治療對生長的影響

ICPP治療的最主要目的是改善患兒的成年終身高。GnRHa是目前治療ICPP的首選藥物，臨床應用GnRHa延遲性腺發育，使骨齡生長受到抑制，骨齡線性生長期延長，同時GnRHa也會抑制GH及血液中游離IGF-1的分泌，使骨骼生長減慢。S.Liu等[17]薈萃分析指出與單獨的GnRHa治療相比，GnRHa聯合GH治療ICPP顯示出更快的生長速度，更大的身高增長和預計的成人身高增加，而骨骼成熟沒有顯著增加，并發現聯合治療組中IGF-1水平高于正常水平。

4.4 中藥治療ICPP對GH/IGF-1促生長軸影響

從上世紀80年代開始，中醫藥治療性早熟被逐漸深入研究。中醫認為ICPP是由陰陽失衡引起的，將其分為三種主要中醫證型：肝郁化火型、脾虛痰結型、陰虛火旺型。Lee, Yoo Been等[18]薈萃分析結果顯示，中藥治療對ICPP的治療效果顯著，可有效降低血黃體生成素、雌二醇水平和骨齡。王旭等[19-20]探討了滋陰瀉火方對雌性真性性早熟模型大鼠性腺軸、生長軸及IGF-1水平的影響，發現滋陰瀉火方能抑制真性性早熟模型大鼠垂體GnRH mRNA及GH mRNA的表達，降低血IGF-1水平，推測該方對HPGA及下丘腦-垂體-生長軸有抑制作用。尹蔚萍等[21]探討疏肝瀉火方對雌性性早熟大鼠血清IGF-1、GH水平的影響，結果證實了疏肝瀉火方能有效降低血清GH、IGF-1濃度，推測該方可能具有減緩性早熟患兒骨齡增長的作用。楊麗珍等[22]通過觀察中藥梔早顆粒對性早熟SD大鼠血清GH、IGF-1水平的影響情況，證實了高、中組劑量的梔早顆粒能有效抑制血清GH、IGF-1的濃度，因此認為中藥梔早顆?？梢酝ㄟ^降低GH、IGF-1水平有效的減緩第二性征的提前出現，從而減慢骨齡增長及骨骺愈合速度。趙渺凡[23]通過研究中藥梔早顆粒對ICPP女童血清GH和IGF-1水平的影響，探討ICPP女童血清GH和IGF-1水平與青春期啟動的關系，結果顯示中藥梔早顆粒治療后患兒GH、IGF-1水平明顯下降，提示中藥梔早顆粒通過影響GH、IGF-I水平延緩了ICPP女童青春期啟動，促進了ICPP女童青春期正常生長發育。王琰華等[24]研究發現達菲林聯合知柏地黃丸治療兒童性早熟，其臨床效果更顯著，較單用達菲林能更顯著的降低IGF-1水平，阻止ICPP兒童進入青春期。中藥治療ICPP立足人的整個機體，可能在多個方面對GH/IGF-1促生長軸產生影響而達到治療目的。

5 小結

綜上所述，性早熟治療對GH/IGF-1促生長軸影響已得到越來越多的認識，并且一些研究者已經研究了GnRHa抑制性腺對生長激素軸和身高速度的影響，但相互矛盾。無論是GnRHa還是中藥治療ICPP，均會影響GH/IGF-1促生長軸，如何解釋GnRHa及中藥治療對GH/IGF-1促生長軸影響的研究結果尚不統一，還需要進一步研究。