紅細胞比容水平與冠心病發展的相關性研究

曹洪帥 李佳松 謝佳宏 舒麗霞 藺嫦燕,2

0 引言

心血管疾病是當前對人類健康的重要威脅之一，臨床研究表明冠心病危險因素包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病、血脂異常、糖尿病、肥胖、家族史等。盡早識別并干預冠心病的可逆危險因素，可以降低中老年患冠心病的幾率，因此有必要研究更多的指標作為冠心病的危險因素。已有研究證實血液黏度增加可以促進血管內壁血小板聚集、凝血酶產生[1]，是心血管病的危險因素[2]。血液黏度隨紅細胞比容(hematocrit,HCT)的增加呈現非線性增加[3]。因此，近年來HCT引起諸多關注，其與冠心病之間的相關性及作用機制成為了探討冠心病的全新切入點[4-5]。然而HCT和冠心病發展的相關性存在爭議。有研究認為HCT與冠心病的發病、嚴重程度及預后均存在相關性，但有研究[6]卻指出HCT與冠心病之間并無相關性?？紤]原因可能是因為HCT和冠心病的相關臨床研究僅通過臨床回顧性分析進行討論，選取樣本可能存在偏倚，統計方法中未進行傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)且缺乏影響機制的分析。目前，臨床研究表明異常的力學因素可以通過影響冠狀動脈內皮細胞和平滑肌細胞的生物學功能參與動脈粥樣硬化的病理進程。壁面剪切應力(wall shear stress,WSS)與冠心病之間具有相關性,多項研究表明低WSS促進粥樣硬化斑塊的形成，導致冠心病的進一步發展；同時高WSS導致斑塊破裂，是冠心病患者急性心梗發生的重要因素之一。因此探究WSS的改變可能會為探討HCT和冠心病之間的相關性提供新的思路。

臨床上HCT較易獲得，但是很難直接測量體內病變動脈的血流動力學指標，而具有血流動力學分析功能的計算流體動力學(computational fluid dynamics,CFD)模擬方法可以評估狹窄冠脈內的三維脈動血流。Khader等[7]使用CFD方法研究了簡單的狹窄血管模型中的血流，并證明隨著狹窄嚴重程度的增加，血流速度和WSS隨之增長。Sui等[8]利用CFD方法研究頸動脈斑塊附近區域的WSS、速度和壓力分布，分析不同狹窄程度下血流動力學參數的相對變化。盡管已經通過CFD 技術研究了許多動脈狹窄病例，但利用CFD方法結合臨床資料分析HCT和冠心病相關性的研究很少。因此，本文擬通過體檢人員的檢驗結果統計分析HCT和冠心病的相關性，并選取1例冠心病患者血管模型為例，采用CFD方法分析不同HCT水平(10%～60%)對狹窄冠狀動脈WSS影響的差異，探究冠心病發展的血流動力學機制，為臨床理解HCT與冠心病相關性提供理論依據。

1 研究方法

1.1 HCT與冠心病相關性的臨床資料分析

選擇首都醫科大學附屬北京安貞醫院自2019年10月至2021年10月期間體檢中心接受冠狀動脈造影或者冠狀動脈CTA的2 126例體檢人員。排除標準:(1)合并腦血管疾病;(2)合并惡性腫瘤等疾病;(3)合并嚴重的肝、腎功能不全;(4)存在精神類疾病或癡呆；(5)患有瓣膜性心臟病、心力衰竭、心肌病的患者；(6)患有血液病(包括貧血)、慢性感染或炎癥性疾病、自身免疫性疾病的患者；(7)患有其他神經或肌肉骨骼疾病的患者。該研究得到了首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會的批準，獲得所有患者的知情同意。由兩名主治醫師共同閱讀患者冠狀動脈造影或者冠狀動脈CTA影像結果，將冠狀動脈狹窄小于50%定義為非冠心病組，大于50%定義為冠心病組，并根據Gensini評分評估冠狀動脈負擔。根據HCT分組進行PSM后分析HCT與冠心病的相關性。

1.2 機制探討

1.2.1 冠狀動脈模型

臨床上如果冠狀動脈狹窄大于50%，診斷為冠心病。狹窄大于80%，則建議行冠狀動脈介入治療。本文選取1例診斷為冠心病的男性患者，經臨床冠狀動脈造影檢查根據Medina分型，該病例為(0.1.1)型病變，主支狹窄率為70%，分支狹窄率為87%，本病例兩支血管包含了是否介入治療的兩種情況。將患者冠狀動脈CTA影像原始DICOM數據導入Mimics中，根據流體域與周圍組織灰度值差異自動分割重建，并導入至Wrap2017中進行平滑處理，完成三維重建。獲得的模型使用Fluent內meshing模塊劃分網格，并進行網格無關性驗證。網格類型為四面體網格，單元總數363 485,如圖1。

圖1 狹窄冠狀動脈建模過程及網格劃分Figure 1 Stenosis coronary artery modeling process and grid division

1.2.2 HCT分組

流體模型中考慮血液的流變學特性，即血液的生物學特性和屈服應力的作用，采用 Casson 模型參數[9]，見表1。

表1 各種血細胞比容的Casson模型參數Table 1 Casson model parameters for various hematocrits

1.2.3 邊界條件與計算

脈動流用于冠狀動脈的輸入和輸出。假設血管入口剖面的速度為均勻分布，入口速度隨時間的變化曲線如圖2(A),出口壓強隨時間變化的壓強曲線如圖2(B)。進出口邊界條件通過UDS用戶自定義函數進行編程載入。血管壁為無滑移、不可滲透的剛性壁。數值計算模型采用瞬態二階后向歐拉算法，步長為0.005 s，收斂目標為最大殘差值10-5，雙精度計算。

圖2 進出口邊界條件波形Figure 2 Waveform of inlet and outlet boundary conditions

1.2.4 HCT對冠心病發展的血流動力學機制分析

在本研究中，為了消除初始時刻邊界條件的影響，仿真計算執行3個心動周期，一個計算周期為心動周期0.8 s，數據分析采用第3個周期的計算結果。低WSS促進粥樣硬化斑塊的形成，導致冠心病的進一步發展；同時高WSS導致斑塊破裂，可能造成冠心病患者急性心肌梗死的發生。病變部位的WSS變化可能會導致血管動脈粥樣硬化的進一步發展,從而使血管狹窄加重。以HCT為自變量，計算獲得整個冠狀動脈WSS的變量，探究HCT對冠心病發展的血流動力學機制。

2 結果與分析

2.1 臨床資料統計分析結果

PSM前后兩組的基線臨床參數和實驗室統計分析結果見圖3。Logistic回歸結果顯示HCT與冠心病存在線性關系。ROC分析結果顯示HCT的臨界值為≥49.35，敏感性為83.8%，特異性為95.2%(AUC 0.875 7，P<0.001)，見圖4。圖5臨床數據結果結果證實了HCT和冠心病發生發展存在的相關性。值得注意的是經過PSM匹配后的冠心病組高密度脂蛋白比非冠心病組高，而低密度脂蛋白比非冠心病組低，這可能是冠心病組的患者長期口服他汀類降血脂藥物所致。

圖3 研究組的基線特征和實驗室參數Figure 3 Baseline characteristics and laboratory parameters of the study groups

圖4 HCT預測冠心病的ROC曲線Figure 4 ROC curve of HCT in predicting coronary heart disease

圖5 危險因素在冠心病中的影響Figure 5 Impact of risk factors in coronary heart disease

2.2 HCT水平對WSS的影響

對不同水平HCT進行計算對比，結果顯示等容舒張期末(如圖6—圖7)，HCT=10%時具有最低的剪切應力，HCT大小與WSS呈正相關；HCT一定時，狹窄處WSS大，且與狹窄程度呈正相關。當HCT>50%時狹窄部位WSS為42 Pa，進一步分析狹窄部位的WSS過大可能損傷血管導致斑塊破裂。

圖6 不同HCT水平(10%～60%)的WSS分布圖Figure 6 WSS distribution at different HCT levels (10%-60%)

圖7 不同HCT水平狹窄部位的最大WSS值Figure 7 Maximum WSS value of stenosis site at different HCT levels

3 討論

本研究旨在評估不同HCT水平的血流動力學差異，探究HCT與冠心病的相關性及其作用機制。臨床資料統計分析發現冠心病患者的HCT顯著升高，且logistic回歸分析表明HCT與冠心病相關。HCT增加與血液表觀黏度增加之間存在直接關系，是影響血流動力學的重要因素[10]。動脈狹窄形成后血流模式和WSS會發生很大變化[11]，HCT可能通過影響WSS分布參與冠心病的發展過程。為進一步探究WSS分布的影響，本文進行了不同HCT水平的數值模擬分析。

目前大多數數值模擬研究都將血液看做是牛頓流體進行模擬研究，具有生理變量的邊界條件可能會導致狹窄后血流發生更多變化結果[12-13]，本研究根據血液的生物學特性和屈服應力的作用參考前人的Casson 模型參數進行研究，目的是使模擬結果更貼近臨床實際。Owen等[14]的動物實驗研究報道：當WSS>37.9 Pa時，可能會損傷和剝蝕內皮細胞損傷血管；WSS<0.6 Pa時,延長的顆粒保留時間和增加的內膜脂質積累導致動脈粥樣硬化。本研究發現HCT>50%時狹窄部位WSS為42 Pa，可能損傷血管導致斑塊破裂，最終導致急性心梗的發生。本研究的結論與Sico等[15]的臨床觀察結果具有一致性，提示臨床對于狹窄病變嚴重的患者，不僅要關注患者的血脂、血壓，還應對其HCT提高重視。另一方面，研究報道輸注生理鹽水導致的HCT急劇下降也可以損傷患者的血管功能，影響氧氣輸送導致缺氧。慢性缺氧通過炎癥反應和氧化應激影響內皮功能障礙，最終導致心血管事件的發生。然而冠心病患者HCT的最佳范圍有待商榷。本研究發現HCT<40%的組別分叉近端和狹窄遠端WSS均小于0.6 Pa,促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成，因此認為HCT 40%～50%，可能是維持血管功能和血管結構的最佳目標水平，與Kishimoto等[16]臨床觀察認為HCT 42%～49%為最佳水平的結果基本一致。

那么HCT水平與動脈粥樣硬化之間關聯的可能機制是什么呢？目前有研究提出HCT與高血壓風險密切相關[17-19]，另有研究表明HCT與增加的胰島素抵抗顯著相關，其進一步導致患者肥胖[20-21]，增加了患病風險。然而這些研究都是從HCT影響了冠心病高危因素解釋的，結合研究，本課題組認為血液黏度是解釋這一現象的核心，HCT主要影響了血液流變學特性從而參與了冠心病發生發展進程。

綜上所述，HCT在一定程度上可反映冠心病患者冠狀動脈病變的嚴重性,可作為冠心病風險的預測因子,而且臨床上HCT來源于血常規檢查，獲取方式簡單且成本低。本研究分析冠狀動脈模型中不同HCT水平的血流動力學差異，不僅可以提高臨床醫生鑒別冠心病高?；颊叩哪芰?，而且可以更詳細地了解HCT重要性，以便在日常實踐中幫助臨床醫生診斷和評估心血管疾病的預后。

本研究存在以下不足：(1)數值模擬僅考慮了流體力學的影響，未考慮血管壁的變形帶來的差異，下一步的研究應采用流固耦合方法模擬血流和動脈壁變形的共同影響，進一步探討HCT與冠心病的相關性。(2)數值模擬未考慮分叉角度的影響，同時臨床統計分析入組人員受到地域局限的影響，本研究結果具有一定的局限性。

4 結論

本研究計算模擬的HCT水平對WSS的影響結果表明，HCT通過影響狹窄冠狀動脈的血流動力學機制參與冠心病的進展，對于重度冠狀動脈狹窄的患者，HCT高可能會導致狹窄部位內皮剝脫，損傷血管。因此，臨床醫生應提高對HCT的理解與重視程度，優化不同冠心病患者的個性化治療方案，改善患者愈后。