川崎病病原體感染作用機制及藥物治療研究進展

黃琴

川崎病是以急性自限性血管炎作為主要病變的一種發熱出疹性小兒疾病，又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，好發于5歲以下兒童，發病率高達85%，患兒主要表現為持續性發熱、手足水腫、皮疹等臨床癥狀。兒童川崎病屬于全球性疾病，具有一定的流行性，有研究推測該疾病與感染有關，可能是多種病原體感染，包括丙酸桿菌、鏈球菌、逆轉錄病毒等[1]。兒童川崎病主要采用藥物治療，預后大多良好，但部分患兒可發生呼吸衰竭、休克和心血管系統疾病等并發癥，其中冠狀動脈瘤發生率高達9%，病情復發患兒占2%[2]。為了提高川崎病患兒的治療效果，應根據疾病發病機制，采取針對性治療方法，促進患兒預后的改善。鑒于此，文章闡述近年來兒童川崎病病原體感染與藥物治療的臨床研究。

1 川崎病的診斷

川崎病是全身性疾病，可累及心血管、消化系統、呼吸系統、肌肉骨骼、神經系統、泌尿道系統。其主要分為完全性川崎病、不完全性川崎病，其中完全性川崎病診斷標準主要包含6項：持續發熱5 d以上；皮疹；非化膿性雙眼結合膜充血；急性期手足硬腫、掌跖紅斑，恢復期指端膜狀蛻皮；非化膿性頸部淋巴結腫大；口唇皸裂、充血，草莓舌。符合以上5～6項，即可診斷為完全性川崎病。若滿足以上4項臨床表現，應進行冠脈超聲檢查，證實是否存在冠脈損傷，如存在冠脈損傷，即可診斷為完全性川崎病。不完全性川崎病臨床特征少于完全性川崎病，診斷標準：發熱5 d及以上，或不明原因發熱7 d及以上；C反應蛋白≥30 mg/L，或紅細胞沉降率≥40 mm/h；白蛋白≤30 g/L，白細胞≥15×109/L，發病1周后血小板≥450×109/L；冠脈超聲提示冠脈損傷。在持續發熱基礎上，滿足其他2～3項其他臨床表現，并排除其他疾病，即可診斷為不完全性川崎病。

2 川崎病病原體感染作用機制

2.1 細菌感染

兒童川崎病主要病變為血管炎，發病始動因素與病原菌侵襲引起免疫系統異?；罨嘘P，當患兒受到細菌感染時，激活機體免疫細胞，進而造成炎癥反應與免疫系統異?；罨?，而T淋巴細胞活化是患兒血管免疫損傷的首要因素。目前，已有研究證實患兒冠狀動脈損傷與細菌感染具有相關性，相比于細菌培養陰性患兒，細菌培養陽性患兒的冠狀動脈損傷占比率較高[3]。許會卿等[4]對261例川崎病患兒進行病原學檢查，共有65例發生感染，其中呼吸道感染61例（包括單純呼吸道感染54例、呼吸道感染合并敗血癥2例、呼吸道感染合并消化道感染5例）、單純消化道感染4例。呼吸道感染病原體為溶血性鏈球菌21株，肺炎鏈球菌45株，金黃色葡萄球菌2株，肺炎支原體11株，衣原體2株。消化道感染病原體為輪狀病毒6株，大腸桿菌3株。廉婕等[5]認為兒童川崎病發病主要與細菌產生的超抗原有關，超抗原能直接發揮免疫抑制作用，并在細胞內直接與主要組織相容性復合體Ⅱ分子相結合，在細胞外結合T細胞受體，進而誘導T細胞的活化增殖。此外，細菌的超抗原還會與T細胞受體的β鏈相結合，使炎性細胞大量釋放，而促炎因子釋放則是鏈球菌中毒性休克綜合征、兒童川崎病的重要致病因子。

有研究表明，兒童川崎病發生是因血清中金黃色葡萄球菌蛋白A與中毒休克綜合征毒素-1介導的超抗原反應，其作用機制主要為超抗原反應易感基因個體誘導發病[6]。胡冰竹等[7]在金黃色葡萄球菌骨髓炎并膿毒癥繼發川崎病合并菊池病病例分析中提到，川崎病合并細菌感染患兒表現為間斷發熱1周，2次血培養和骨髓培養均提示金黃色葡萄球菌，經抗感染治療后，體溫未得到顯著降低，隨后出現紅色丘疹，分布于四肢及軀干，無癢感或痛感。同時在右側頜下觸及腫大淋巴結（2 cm×1 cm），正電子發射計算機斷層顯像提示雙側頸部、鎖骨上、右側髂窩、腹膜、腹股溝區多發淋巴結代謝增高；多發骨髓代謝增高；脾大。心臟超聲顯示，右冠狀動脈近段局限性增寬，內徑約5.6 mm，結合病史、臨床表現和超聲，符合川崎病診斷。認為因金黃色葡萄球菌感染激活機體免疫系統，產生瀑布式效應，從而引起川崎病發生，故金黃色葡萄球菌感染可作為川崎病的誘因。

2.2 病毒感染

2.2.1 呼吸道病毒 持續發熱是川崎病患兒的主要臨床癥狀，發熱時間通常超過5 d，而采用抗生素治療并未出現明顯退熱效果，這提示該疾病可能與病毒感染有關。近年來，臨床一直對該疾病病毒感染作用機制不斷深入研究，發現患兒流行病學、臨床特征與病毒感染都有著類似的傳播模式，考慮病毒感染也可能是兒童川崎病主要病因之一。有研究在125例兒童川崎病患兒血清中檢測出呼吸道病毒13例，包括呼吸道合胞病毒2例、流感病毒AB型3例、腺病毒4例和副流感病毒1、2、3型4例，但也不能充分證明呼吸道病毒誘導川崎病發病，患兒合并呼吸道病毒感染時也會檢測出呼吸道病毒[8]。因此，對呼吸道病毒感染誘發川崎病發病的病因學還需深入研究。

2.2.2 人細小病毒B19 細小病毒是一種單鏈的DNA病毒，主要通過自然突變與抗原轉移而感染犬科動物，密切接觸細小病毒的小兒極易受到病毒侵入。曹玉紅等[9]研究報道，病例組B19-DNA陽性率為30.0%，高于對照組的2.5%；病例組B19-VP2-IgM陽性率為23.33%，對照組均為陰性，提示人細小病毒B19可能是兒童川崎病感染發病的主要病原體之一。周南等[10]指出，人細小病毒B19感染合并川崎病患兒均有不同程度心血管損害，冠狀動脈擴張發生率高達85.7%。當病毒進入機體，刺激免疫機制，使冠狀動脈內含有大量CD8+T淋巴細胞、巨噬細胞浸潤，引起動脈內皮細胞損傷，而外周血液循環中CD4+T淋巴細胞表達水平顯著提升。因此，人細小病毒B19感染引起T淋巴細胞聚集導致冠狀動脈內皮細胞損傷，可能為川崎病發病、發展的主要作用機制。

2.3 衣原體、肺炎支原體感染

2.3.1 衣原體 賴來清等[11]研究報道川崎病合并非細菌性病原微生物感染43例，無感染129例，合并感染患兒冠狀動脈病變發生率為35.47%，無感染患兒冠狀動脈病變發生率為31.01%，合并感染患兒免疫球蛋白水平顯著高于無感染患兒。這表明川崎病合并感染會出現體液免疫功能紊亂，增加冠狀動脈損傷風險。衣原體是一種革蘭陰性病原體，主要分為沙眼衣原體、肺炎衣原體等，通過呼吸道飛沫進行傳播，進而引發支氣管炎、肺炎、咽炎，衣原體感染對機體產生損害，激發冠狀動脈病變，進而引發血管炎，可能會導致兒童川崎病發生。目前暫無研究表明，衣原體感染與川崎病發病有直接關聯。

2.3.2 肺炎支原體 肺炎支原體缺乏細胞壁，無誘發炎癥的內毒素，但肺炎支原體脂質相關膜蛋白是主要致炎因子，主要成分為脂蛋白，可與Toll樣受體2結合誘導炎癥反應，同時也能通過自噬引發炎癥反應，產生大量炎癥細胞。楊超等[12]研究報道，存在肺炎支原體感染的川崎病患兒平均血小板體積大于非肺炎支原體感染川崎病患兒，心包積液、冠狀動脈輕度擴張發生率高于非肺炎支原體感染川崎病患兒，提示肺炎支原體感染與川崎病患兒心血管損傷有一定關系。也有研究認為，肺炎支原體在機體某些組織中存在共同抗原，侵入機體組織后會激活組織自身抗體，產生免疫復合物，強化免疫活化細胞，導致免疫功能紊亂，損傷血管內皮，造成血管炎癥病變[13]。同時肺炎支原體的脂質相關膜蛋白還會通過自噬，刺激巨噬細胞分泌促炎因子，活化免疫細胞，發生過度免疫炎癥反應，誘發川崎病。

3 川崎病西醫藥物治療

現階段，兒童川崎病治療以藥物為主，包括丙種球蛋白靜脈輸注、阿司匹林口服等，糖皮質激素治療主要用于治療丙種球蛋白靜脈輸注無反應性患兒。同時腫瘤壞死因子-α阻滯劑也能用于丙種球蛋白無反應性川崎病患兒二線治療中。

3.1 丙種球蛋白

丙種球蛋白靜脈輸注是炎性疾病、免疫缺陷病、自身免疫性疾病治療的替代療法，川崎病急性期患兒采用丙種球蛋白靜脈輸注可以降低冠狀動脈損傷發生率，大劑量[2 g/（kg·d）]靜脈滴注10～12 h，建議診斷明確后盡早使用，晚期治療患兒發生冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張風險較高[14]。如使用一次丙種球蛋白36～48 h后患兒仍有發熱或重要指標仍較高，或冠狀動脈持續擴張，可再次采用丙種球蛋白治療。胡彪[15]指出丙種球蛋白的不同劑量也會影響治療效果，高劑量丙種球蛋白（2 g/kg，1次/d）靜脈滴注患兒的臨床總有效率為92.3%，高于低劑量丙種球蛋白（400 mg/kg，1次/d）靜脈滴注患兒的69.2%，IL-6、IL-8、TNF-α等血清炎癥因子水平顯著低于低劑量患兒，手足腫脹、頸部淋巴結腫大、黏膜充血癥狀緩解時間短于低劑量患兒。丙種球蛋白作為一種免疫球蛋白，可直接進入機體中，對免疫調節細胞產生作用，負反饋糾正體液紊亂，減少內皮細胞抗體，改善細胞過度免疫癥狀。增加該藥使用劑量，能提高血藥濃度，充分作用于血管內皮細胞表面，與單核巨噬細胞結合，阻斷免疫機制，調節特異性受體表達，中和抗體，更突出地減輕血管炎癥，快速緩解各臨床癥狀。值得注意的是，川崎病治療前發熱時間會影響丙種球蛋白耐藥，王薪等[16]報道在治療前發熱時間超過4 d的川崎病患兒中，丙種球蛋白耐藥率較高，血鈉水平較低，認為治療前發熱時間長，會增加丙種球蛋白耐藥性，而耐藥性增加與血鈉水平降低具有相關性。因此，針對發熱時間過長的川崎病患兒，需及時調整治療方案，避免單純采用丙種球蛋白而產生耐藥性，影響療效，延誤病情。

3.2 阿司匹林

阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用，還能抗氧化、抗炎，抑制冠狀動脈粥樣硬化，降低冠狀動脈繼發性損傷發生率。在川崎病急性期治療中，阿司匹林直接作用于患兒下丘腦體溫調節中樞，擴張外周血管，增加患兒出汗散熱，同時還能與機體環氧化酶活性部位發生反應，抑制環氧化酶活性，阻斷花生四烯酸轉化為血栓烷A2，發揮抗血小板凝聚作用，從而避免患兒冠狀動脈血管出現栓塞，緩解血管炎癥反應，從而改善其病情。因此，阿司匹林已成為兒童川崎病標準治療方案的一線藥物。單純采用阿司匹林治療效果有限，該藥物可與丙種球蛋白聯合治療川崎病，可以顯著提高患兒的治療總有效率[17]。值得注意的是，長期大劑量采用阿司匹林會誘發瑞氏綜合征，故用藥期間需密切觀察患兒不良反應情況。文獻[18]《阿司匹林在川崎病治療中的兒科專家共識》指出，對于川崎病急性期患兒，阿司匹林用量為30～50 mg/（kg·d），分2～3次口服，直至退熱72 h后或發病14 d后，用量降至3～5 mg/（kg·d），維持頓服，持續口服6～8周，針對發生冠狀動脈損傷患兒，應持續口服治療至冠狀動脈正常。

3.3 糖皮質激素

免疫系統異常激活血管炎癥在川崎病發病、發展中起到關鍵作用，通過采用調節免疫藥物治療，緩解炎癥，可減輕川崎病患兒的癥狀。糖皮質激素具有緩解機體炎癥反應的作用，在冠狀動脈損傷疾病中具有顯著的治療效果。但單獨采用糖皮質激素會增加川崎病患兒冠狀動脈損傷的風險，還會形成血栓。因此，在川崎病初次治療中，有些專家認為在丙球聯合阿司匹林抗炎的基礎上，早期使用糖皮質激素（強的松2 g/kg，分2次使用）治療，既能緩解患兒發熱癥狀，還能減少丙種球蛋白抵抗[19]。張慎榮等[20]研究報道，糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療患兒的退熱時間短于單純丙種球蛋白治療患兒，超敏C反應蛋白、IL-6水平均低于單純丙種球蛋白治療患兒，冠狀病變發生率為50.00%，略高于單純丙種球蛋白治療患兒的47.62%，但組間比較不存在顯著差異。宋慶梅[21]報道，采用甲基強的松龍聯合烏司他丁治療川崎病，效果顯著，烏司他丁具有清除自由基作用，可阻斷IL-6表達，改善血管內皮炎癥損害，還能降低多形核白細胞活性，拮抗纖維蛋白破壞作用，預防冠狀動脈狹窄、冠狀動脈瘤。甲基強的松龍對胰蛋白酶具有抑制作用，可抑制多形核白細胞活性，改善血管內皮功能，減輕炎癥。兩種藥物聯合應用可抑制核因子κB蛋白活性，減少促炎細胞因子產生和釋放，促進川崎病患兒病情轉歸。

3.4 TNF-α阻滯劑

血清TNF-α水平高表達與川崎病患兒冠狀動脈瘤發生有一定關聯，故TNF-α阻滯劑在治療川崎病和預防患兒冠狀動脈瘤形成中具有顯著效果。臨床常用的TNF-α阻滯劑包括英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗等。渠寧等[22]研究報道，英夫利昔單抗治療組血清C反應蛋白、白細胞、IL-12、IL-6、TNF-α水平均低于丙種球蛋白第二次沖擊治療組，冠狀動脈中度擴張發生率低于丙種球蛋白第二次沖擊治療組，兩組不良反應發生率無顯著差異。這表明英夫利昔單抗治療丙種球蛋白初治無反應性川崎病的效果較理想。此外，顏凱等[23]研究指出，英夫利昔單抗聯合阿托伐他汀治療川崎病，能顯著降低患兒一氧化氮合酶、血清N末端腦利鈉肽前體水平，改善其高血脂情況，同時不良反應發生率與阿托伐他汀單獨使用相比無明顯差異。由此可見，TNF-α阻滯劑在兒童川崎病治療中發揮顯著作用。TNF-α會誘導炎性細胞因子釋放，介導微生物感染，而采用英夫利昔單抗與TNF-α特異性結合，阻斷其生物活性，進而達到控制炎癥，緩解病情的目的。在川崎病治療中，英夫利昔單抗可抑制內皮細胞、巨噬細胞釋放前列腺素，阻止炎性細胞聚集和遷移，減少IL-6、IL-1等細胞因子的釋放，緩解炎癥對冠狀動脈的損害。

3.5 其他免疫抑制藥物

近年來，臨床還會采用其他免疫抑制藥物治療兒童川崎病，包括托珠單抗、環孢素、環磷酰胺，鄒麗霞等[24]采用托珠單抗治療不完全川崎病合并特發性關節炎患兒，可有效改善患兒炎癥反應和皮疹癥狀。托珠單抗是一種重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，可競爭性結合可溶性和膜結合型的IL-6受體，進而減少免疫球蛋白分泌，并降低T細胞活性，抑制促炎因子活性，對減輕川崎病患兒過度免疫反應具有積極作用。劉志敏[25]在難治性川崎病個例治療分析中，對患兒采用英夫利昔單抗、烏司他丁、激素、環磷酰胺等藥物治療，取得了不錯的效果。難治性川崎病可誘發心肌梗死、心肌缺血，甚至增加猝死風險，治療難度高，而在常規治療中采用環磷酰胺，可以增強免疫抑制作用，避免免疫球蛋白耐藥性增強影響療效。環磷酰胺是一種抗腫瘤藥物，也可作為免疫抑制劑，進入機體后，先在肝臟中經微粒體功能氧化酶轉化為醛磷酰胺，在轉運組織中，形成磷酰胺氮芥，發揮抗腫瘤作用，與DNA發生交叉聯結，抑制DNA合成，也干擾RNA合成。同時環磷酰胺能減少B細胞和T細胞，抑制體液免疫和細胞免疫。Okada等[26]、Suzuki等[27]研究表明，環孢素在川崎病患兒治療中也可以發揮顯著效果。環孢素是一種由11個氨基酸環狀多肽組成的強力免疫抑制劑，主要用于治療銀屑病、預防同種異體器官移植后出現的排斥反應，具有調節T淋巴細胞功能的作用。該藥物作為高效免疫抑制劑，應用于川崎病治療中，可抑制患兒T淋巴細胞過度激活，減輕微生物感染超抗原誘導的免疫應答反應，糾正免疫功能紊亂。

3.6 抗生素

實際上，單純采用抗生素治療兒童川崎病并無明顯效果，但對于存在病原體感染的川崎病患兒而言，在一線治療方案中聯用抗生素可以發揮增效作用。溫穎[28]研究報道，川崎病合并肺炎支原體感染需要根據病菌培養和藥敏測試結果，選擇合適的抗生素治療，阿奇霉素、利福霉素敏感性較高，羅紅霉素、克拉霉素耐藥性較高，同時采用大環內酯類抗生素藥物治療有效率高達97.4%。

4 川崎病中醫藥物治療

川崎病最早見于《諸病源候論》中，中醫學認為該病與濕熱毒邪耗傷氣陰有關，小兒陰常不足，氣陰兩虛，津虧液少，血性不暢，導致血流滯于經絡，造成心脈瘀滯[29]。根據川崎病癥候，以益氣養陰、活血化瘀、清熱解毒作為主要治療原則。近年來，中藥逐漸應用于川崎病臨床治療中，發揮輔助治療的作用。劉青[30]、郭倩等[31]研究報道，對川崎病患兒采用銀翹散聯合阿司匹林與丙種球蛋白治療，消熱時間、淋巴結縮小時間、黏膜充血消失時間顯著縮短，血清炎癥指標顯著降低。這表明中西醫聯合可顯著控制川崎病患兒炎癥反應，增強治療效果。這是因為銀翹散藥方中的金銀花、連翹可清熱解毒；薄荷、牛蒡子可疏散風熱；竹葉、荊芥可清上焦熱；蘆根清熱生津。諸藥合用共奏清熱解毒、滋陰生津的功效，配合西藥治療發揮互補作用。

5 川崎病并發癥

川崎病通常會累及其他臟器，引發不同并發癥，加重患兒病情。因此，臨床應重視兒童川崎病并發癥的發生，及時發現和治療，以改善患兒預后。王昊等[32]對川崎病并發肺內多發結節患兒進行回顧性分析，發現患兒免疫學、病原學和腫瘤相關檢查結果均為陰性，臨床表現為發熱、鼻塞、偶咳，肺部CT顯示雙肺散在斑片狀結節影和實變，采用抗感染治療后，咳嗽加重，仍出現發熱癥狀，繼續給予抗感染治療與免疫球蛋白靜脈滴注，患兒癥狀逐漸緩解。由此可見，川崎病合并肺內結節患兒經抗感染聯合免疫球蛋白治療后，川崎病癥狀好轉。川崎病并發肺內多結節在臨床較常見，該病患兒表現為流涕、閉塞和咳嗽等輕微癥狀，少數患兒無呼吸道癥狀。伴呼吸系統癥狀患兒的川崎病表現并不典型，容易被誤診為肺炎或呼吸道感染。部分川崎病并發呼吸系統損害患兒肺部影像學顯示雙肺紋理紊亂、增加，可能還伴有氣胸或胸腔積液表現。由此可見，川崎病患兒多伴有呼吸系統受累表現，這可能與呼吸道感染有一定關聯。故認為川崎病能引起呼吸道感染，進而累及肺部血管，導致肺內結節形成。此外，川崎病可并發頸部軟組織炎癥、咽后壁膿腫，今年廈門市兒童醫院遇見3例類似疾病，其中有1例使用強效抗感染治療，對疾病整個過程可能幫助不大（因病例數少，需驗證）；川崎病并發急性腮腺炎病例經過免疫球蛋白、抗感染治療后，預后較好。川崎病并發其他風濕性疾病，如過敏性紫癜、類風濕性關節炎，目前病因尚不明確，部分專家認為是某種感染（鏈球菌/逆轉錄病毒）引起免疫異常，類似病例也有報道[33]。

此外，川崎病還會累及胃腸道、胰腺、肝臟等臟器。川崎病患兒處于急性發熱期時，會出現中小動脈和多器官組織全身炎癥，可能引起急腹癥。近年來，川崎病合并急腹癥逐漸被報道，但具體發病情況尚未可知，同時患兒臨床表現呈多樣化，故臨床需了解川崎病合并急腹癥發病機制、臨床表現特征，對患兒治療和預后具有重要指導作用。有研究認為，川崎病患兒伴急腹癥可能與腹部臟器動脈內皮損傷性炎癥反應有關，腸黏膜細菌產生外毒素，激活免疫系統，使腹部臟器內皮細胞熱休克蛋白水平提升，從而造成動脈內皮炎癥反應[34]。川崎病并發急腹癥患兒主要表現為嘔吐、腹痛、腹脹、黃疸等癥狀，在影像學和實驗室檢查中，臟器顯示特異性改變。當該疾病患兒腹部癥狀較嚴重時，會覆蓋川崎病典型表現，錯失最佳丙種球蛋白治療時間，容易增加耐藥性風險和冠狀動脈損傷風險。因此，針對出現嘔吐、腹痛表現，并伴隨發熱、皮疹等多系統癥狀患兒，應警惕川崎病的可能性，及時確診和給予丙種球蛋白治療，盡量避免不必要開腹探查。當川崎病累及神經系統時，因川崎病癥狀不足，臨床多考慮中樞神經系統感染、膿毒血癥，進行強效的抗感染治療。目前，有研究報道一例川崎病合并上消化道出血患兒，是因多種炎癥介質損傷血管內皮細胞，累及胃腸道，最后發生出血[35]。也有研究報道一例川崎病合并重度貧血患兒，是因阿司匹林抑制前列腺素合成，破壞胃黏膜疏水保護屏障所致[36]。

6 總結與展望

目前病原體感染在川崎病的作用機制尚未完全闡明，可能與病原體感染刺激機體免疫系統過度活化有關，現階段，兒童川崎病藥物治療主要包括丙種球蛋白、阿司匹林、糖皮質激素、TNF-α阻滯劑等，均發揮顯著效果，其中糖皮質激素、TNF-α阻滯劑主要用于丙種球蛋白無反應性川崎病補救中，使患兒病情得到有效控制，預防冠狀動脈損傷。目前，兒童川崎病發病病因和診治的研究已獲得一定的進展，但具體機制還未明確，同時抗生素藥物在兒童川崎病病原體感染治療中的效果尚未得到大量研究的證實。對此，臨床未來還要對兒童川崎病發病分子生物學方面做進一步研究，為臨床治療提供新思路，改善患兒預后。