強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑臨床療效的Meta 分析

胡 昆，余 海，廉成翔，鄧列華（通信作者）

（暨南大學附屬第一醫院皮膚科<暨南大學皮膚病研究所> 廣東 廣州 510630）

黃褐斑是多發于亞洲人女性面部的色素沉著疾病，一般表現為面部蝶翼狀對稱分布的黃褐色斑塊，多分布于中面部、頰部、額部、鼻子和上唇等易受陽光照射的部位，影響美觀[1,2]。其成因復雜，受相關基因表達、激素水平和外部化學刺激等多種因素影響，治療周期長。強脈沖光（Intens Pulsed Light, IPL）是治療黃褐斑的臨床常用方法。氫醌，氨甲環酸，Q 開關Nd：YAG 1064nm激光（QSNY），丹參注射液等[3,4]是治療黃褐斑的常用藥物。但單一用藥治療效果并不理想。目前臨床上更多傾向于采取聯合用藥方案，以降低副作用的發生率并增加黃褐斑的臨床治愈率。氨甲環酸（Tranexamic acid,TXA or TA），又名止血環酸、傳明酸，是一種賴氨酸衍生物，臨床上具有止血與美白的功效，并廣泛應用于黃褐斑等色素疾病的臨床治療[5-7]。但強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑與單用氨甲環酸治療黃褐斑臨床效果存在爭議。本文根據國內外檢索的聯合治療RCT，評估強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑的臨床有效率，與單獨使用氨甲環酸進行治療的臨床案例進行比對，期望找到強脈沖聯合氨甲環酸治療黃褐斑的最佳療程與評價，為臨床黃褐斑患者的治療提供參考。本研究以循證為基礎，采用Meta 分析的方法綜合評價強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑患者的臨床療效以及安全性。

1.資料與方法

1.1 檢索策略

使用計算機檢索中英文數據庫中關于強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑的隨機對照實驗（randomized controlled trial, RCT）， 包 括Pubmed、EMBASE、Cochrane、中國知網（CNKI），萬方（Wanfang）和維普（VIP）數據庫。檢索時間為建庫至2021年6 月。采用主題詞、自由詞以及布爾邏輯運算符連接詞相聯合的方式進行檢索。同時人工檢索之前相關Meta 分析和綜述中引用的參考文獻，研究對象不限種族、國家，語言僅限中、英文。由2 名研究者獨立檢索上述數據庫，對最終檢索結果進行比對核對，出現不一致處則由2 名研究者共同討論處理。英文數據庫Pubmed、EMBASE 和Cochrane 檢索策略：（“Intense Pulsed Light”[Mesh] or IPL）and（“Melasma”[Mesh] or Melanosis or chloasma or melanism） and （“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid or Transamin）。中文數據庫CNKI，Wanfang 和VIP 檢索策略：強脈沖光，黃褐斑和氨甲環酸。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①公開發表的采用強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑患者的臨床RCT 研究報道文獻，文獻研究方法相似，均為治療組采用強脈沖光聯合氨甲環酸進行治療，對照組包含氨甲環酸單獨治療組的文獻。②文獻中患者均滿足黃褐斑的診斷，入組前半年內未接受其他光電類黃褐斑以及氨甲環酸治療。排除標準：①重復發表的文獻；②報告數據不完整、與研究無關或無法轉換成所需數據；③綜述、述評、專家意見。

1.3 數據提取

由2 名研究者以互盲的形式確定所納入的文獻并獨立以統一的數據表格提取數據資料，提取的信息包括：第一作者姓名、國家、文獻發表年份、樣本量、強脈沖光治療療程和方法、氨甲環酸劑量和方法、結局指標和隨訪時間等。數據提取完畢后后由第3 名研究者統一比較，進行嚴格的質量評價確認納入文獻。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究者按照澳大利亞JBI 循證衛生保健中心（2008）對RCT 評價標準進行評價，并對最終選取的文獻進行質量等級標注。納入RCT 的偏倚風險采用Cochrane 手冊進行評估。Cochrane 手冊評估內容包括7 個方面：隨機序列的產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果評價者盲法、結局指標完整、選擇性報道及其他偏倚。本研究結局指標包括臨床治愈率、黃褐斑面積嚴重程度評分（melasma area and severity index,MASI）、醫生整體評價（Physician’s Global Assessment,PGA）、患者自我評估，復發率和不良反應發生率。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.4 版統計學軟件進行Meta 分析，數據使用對比值（OR）和加權均數差（WMD）作為效應量，而各效應量則均以95%CI表示。組間數據的比較采用χ2檢驗，若P＞0.05，I2＜50%可以認為各研究間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；若P＜0.05，I2＞50%則首先對納入的文獻給予異質性分析，取出異質性較大數據研究后采用固定的模型分析，對臨床異質性低的則采用隨機效應模型進行Meta 分析；對是否存在文獻發表的偏倚采用漏斗圖表示進行分析。

2.結果

2.1 文獻檢索結果及文獻特征

通過初步檢索文獻得到94 篇可能被納入的文獻，其中中文65 篇，英文29 篇。手動去除重復文獻后，剩余52 篇進行文獻題目和摘要篩選。經過全文評估后，最終納入8 篇RCT[8-15]，見圖1。8 篇納入文獻中，選擇的氨甲環酸臨床治療方法中7 篇為口服，只有1 篇選擇靜脈滴注射。納入文獻一般情況見表1。

圖1 文獻檢索流程及結果

表1 納入文獻一般情況

2.2 文獻質量評價

所有試驗均為隨機分組試驗，然而所有文獻均未介紹如何產生隨機序列以及分配隱藏的實施細節，影響了文獻的質量評價。風險偏倚評估見表2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療的總有效率分析 以治療組和對照組的總有效率作為評價指標，納入8 篇文獻進行分析。納入報道的組間異質性分析結果顯示為P= 0.10 ＞0.05，I2= 42%＜50%,表明兩組數據之間無明顯異質性，所以采用固定效應模型進行Meta分析。Meta 分析結果表明，與單獨使用氨甲環酸進行治療做比較，采用強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑的總有效性更高，合并效應量OR = 3.67,95%CI=（2.56,5.26），合并效應量檢測Z= 7.09，P＜0.001。納入文獻強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療總有效率森林圖見圖2。

圖2 強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療總有效率森林示意圖

2.3.2文獻發表偏倚與敏感性分析 本文采用漏斗圖對納入文獻數據中強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療的總有效率，復發率和不良反應率偏倚性與敏感性進行分析，以8 篇文獻研究中的OR 值為橫坐標，以OR 值的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖左右基本對稱，提示偏倚性較小，見圖3。

圖3 強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療總有效率漏斗示意圖

2.3.3強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療的復發率和不良反應率分析 本文篩選的8 篇納入文獻中，有6 篇報道了治療過程中出現的不良反應，包括色素沉著、月經變化和胃腸道反應。另有6 篇在治療后隨訪過程中統計了聯合治療組與對照組的復發率并進行比較。以聯合治療組和對照組復發率作為評價指標，納入6 篇文獻并以聯合治療組和對照組的復發率作為評價指標，顯示聯合治療組和對照組間比較復發率和不良發生率差異無統計學意義。關于強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑治療的復發率和不良反應率仍需要做更大樣本量、高質量的對照性研究進行證實。

3.討論

黃褐斑是一類在亞洲女性群體中極為常見的色素沉著性皮膚病，因其成因復雜，難以根治，被臨床定義為損容性疾病，困擾廣大患者的生活質量，影響患者的精神狀態。目前對黃褐斑發病機制尚未有確切的定論，有學者認為，黃褐斑是紫外線照射引起膠質細胞中纖溶酶的激活，刺激纖溶酶原和酪氨酸酶作用產生過量黑色素在局部沉積的反應癥狀[16]。因此黃褐斑的治療中將降低黑色素細胞活性、防止黑色素顆粒形成、抑制黑色素細胞增生作為治療原則[17]。

氨甲環酸是賴氨酸的衍生物，最初作為一種抗纖溶止血藥物，其機制被解釋為氨甲環酸能夠通過與纖溶酶原的賴氨酸結合位點結合，競爭性抑制纖溶酶的激活，進而抑制纖溶作用。后被日本學者發現其對黃褐斑具備一定的治療功效，因為氨甲環酸能在降低酪氨酸酶活性的同時，擾亂了黑色素細胞與角質形成細胞間的聯絡，從而起到了阻斷黑素擴散的作用[18]。臨床數據表明，氨甲環酸的多種使用方式如口服、皮下注射、涂抹等對于色素沉著類疾病有積極的治療作用，但在實際臨床應用中，單獨使用氨甲環酸在黃褐斑治療中的應用效果并不理想[19]。雖然氨甲環酸能夠抑制黑色素的形成，但是其抗纖溶作用同樣可能影響皮膚屏障的修復，進而影響黃褐斑的治療效果[5]。目前通過多種治療方法聯用進行黃褐斑治療，以提升總有效率，降低副作用的發生和黃褐斑的復發率成為臨床中解決面部色沉，治療黃褐斑的主流思路。

IPL 是以高強度光源聚焦過濾后形成的一種寬譜光，其波長多為500 ～1 200 nm。因為強脈沖光具有寬光譜，覆蓋多種色基如黑色素和氧化血紅蛋白等多個吸收峰。在治療黃褐斑時，通過低能量、多次脈沖光，令黑色素選擇性吸收光譜能量，產生選擇性熱解作用，破壞黑素和黑素細胞[20]。新型的智能化強脈沖光治療中，醫生根據患者黃褐斑斑塊面積和嚴重程度，選擇治療使用的能量密度、脈寬、脈沖數量和治療時間，在治療的同時減輕對患者治療部位的損傷。通過強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑進行治療，在清除色沉區域過量黑素的同時，抑制新的黑素形成的形成，可以有效提高黃褐斑的治療有效率。

本文共納入8 篇包含強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑的PCT，其中359 例聯合治療組患者，另有356 例患者單獨使用氨甲環酸治療。經Meta 分析結果顯示，相比單獨使用氨甲環酸進行治療，采用強脈沖光聯合氨甲環酸對黃褐斑的總有效性高于對照組[OR = 3.67，95%CI=（2.56，5.26），P＜0.001]。本研究比較的結局指標中還包括聯合治療方法與對照組的不良反應率和復發率，但未發現顯著性區別。此外，本研究發現，當前相關研究大部分為單中心小樣本研究，存在一定偏倚。

綜上所述，循證結果顯示，相較于單獨使用氨甲環酸，強脈沖光聯合氨甲環酸治療黃褐斑可以明顯提高臨床治療效果。為了進一步論證聯合治療減少黃褐斑復發率和不良反應率的效果，還需要進一步探索多中心、多人種的更多臨床研究。