DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯反應機理及動力學研究

焦艷茹,倪力偉,邱文澤,許啟躍,葉樹亮

(1.中國計量大學 生命科學學院,浙江 杭州 310018;2.中國計量大學 計量測試工程學院 工業與商貿計量技術研究所,浙江 杭州 310018)

氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板聚集藥物,適合于治療動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征,預防冠脈內支架植入術后再狹窄和血栓性并發癥等。與其他抗血小板藥物相比,氯吡格雷具有療效好、費用低、不良反應小等優點[1]。2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯是制備氯吡格雷的一個重要中間體,對其進行探究具有重要意義[2]。傅里葉變換紅外光譜(Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR)是化學反應過程分析的有效手段,可通過實時、原位采集反應體系紅外吸收光譜變化、以及成分定性、定量分析方法，實現合成反應的在線跟蹤監測[3-5]。相較于傳統HPLC、GC-MS和1-HNMR等離線分析技術,FTIR能夠提供良好的實時信息,避免取樣的干擾,滿足現場快速分析的需要,是監測化學反應體系和催化反應的有效方法[6-8]。孫曉飛等[9]采用FTIR對聚醚黏合劑,交聯劑及自制有機胺鹽之間的化學反應進行了動力學研究,得到了體系固化反應速率常數和表觀活化能。周杰等[10]采用FTIR研究了聚氨酯熱熔膠濕固化反應表觀動力學,提出了一個能夠替代稱重法研究濕固化反應動力學的原位紅外研究策略。

本文采用FTIR技術研究了以對甲苯磺酰氯和2-噻吩乙醇為反應物,4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑的反應過程,DMAP催化合成2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯的反應機理如圖1。采用多元曲線分辨-交替最小二乘法(MCR-ALS)結合二維相關光譜(2DCOS)分析的方法,對中間體的存在進行了鑒定和確認,根據實時紅外光譜和建立的紅外定量模型計算了反應步驟的動力學參數。

圖1 DMAP催化反應機理

1 實驗

1.1 實驗試劑與儀器

ReactIR 701 L傅里葉變換紅外光譜儀,梅特勒托利多有限公司;DF-101S型恒溫磁力攪拌器,上海力辰科技有限公司;FA2008N型電子天平,上海菁海儀器有限公司。

2-噻吩乙醇(98%)、對甲苯磺酰氯(99%)、4-二甲氨基吡啶(99%)、氫氧化鈉(97%)均購自阿拉丁生化科技有限公司;甲苯(AR)凌峰科技化學試劑有限公司;實驗用水為去離子水。

1.2 實驗方法

在三頸燒瓶中進行實驗,檢測器插入燒瓶中。在干燥潔凈的500 mL的三口燒瓶中加入70 mL甲苯和24 g(0.12 mol)對甲苯磺酰氯,攪拌混合至對甲苯磺酰氯完全溶解,得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液?？刂茰囟葹?5 ℃,加入15.81 g(0.12 mol)的2-噻吩乙醇,最后加入DMAP 1.46 g(0.012 mol)和縛酸劑NaOH水溶液。

1.3 二維紅外相關光譜

采用FTIR光譜儀對反應過程進行實時監控,分辨率4.0 cm-1,采樣間隔15 s,獲得隨時間變化的在線紅外光譜數據。反應過程中溶劑光譜作為背景,在反應過程中被扣除。

對紅外光譜數據進行二維相關光譜分析,研究各組分在外界微擾作用下,反應過程的特征波數及分子內官能團發生變化先后關系。二維相關光譜(two-dimensional correlation spectroscopy,2DCOS)是一種廣泛應用于光譜領域的數據分析技術[11-13],光譜信號強度的系統變化之間的潛在相似性被檢查和描述為獨立光譜變量(波數、頻率、散射角和波長)的函數。

同步和異步相關強度形式上對應復互相關函數的實部和虛部,每個強度值沿時間變量t在兩個波數v1和v2處計算。同步相關強度U(ν1,v2)表示兩種信號變化之間的整體相似性或一致性。而異步相關強度W(v1,v2)則代表信號的反相位或順序變化性質。本文采用2DCOS法計算反應過程的特征波數。具體算法見文獻[14]。

1.4 多元曲線分辨與偏最小二乘法

通過FTIR在線監測反應過程,采用多元曲線分辨-交替最小二乘法(MCR-ALS)化學計量學方法對反應過程的光譜數據矩陣進行解析,獲得了主成分數、各組分近似的摩爾濃度變化曲線和對應的紅外光譜[15]。具體描述見文獻[16]。

偏最小二乘法(Partial least squares,PLS)是一種多元校正技術,也是目前近紅外光譜分析中應用最為普遍的一種定量分析模型建立方法[17-19]。PLS利用已知多組混合物的光譜圖和組分的摩爾濃度值進行正交分解,將分解的矩陣做線性回歸。具體描述見文獻[20]。配制對甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇和2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯的不同摩爾濃度溶液樣品,測量各樣品紅外光譜,然后利用PLS方法建立混合組分紅外光譜定量模型,對反應光譜數據計算得到各組分在反應過程中的摩爾濃度變化。

1.5 動力學建模

式1所描述的DMAP催化對2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯反應過程是一個兩步反應。對甲苯磺酰氯(A)和2-噻吩乙醇(B)在DMAP催化下首先形成活性中間體(IM),中間體(IM)脫氫生成產物2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯(P)。

(1)

式(1)中的反應過程可以簡化為兩步連續反應,其中k1和k2分別表示中間體和產物的生成速率常數。微分反應速率方程可以描述為:

(2)

(3)

(4)

其中cA,cB,cIM和cP代表對甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇、中間體和產物2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯的瞬時摩爾濃度。2-噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯和產物2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯摩爾濃度可以通過實時紅外吸收和朗伯-比爾定律定量。線性最小二乘法可以通過最小化建模結果c1與量化濃度c0之間的剩余誤差來求解模型參數k1和k2:

(5)

根據Arrhenius方程對不同溫度下的數據進行擬合,得到活化能和指前因子。

1.6 密度泛函理論計算

利用B3LYP交換相關泛函在密度泛函理論水平(DFT)下進行模型光譜計算。研究理論計算模型下中間體的紅外光譜圖,對中間體幾何構型進行全優化,計算紅外振動光譜,并對特征頻率進行分析。頻率值校正校正系數為0.961 3。所有計算均在6～31G(d,p)基組進行[21]。

2 結果與討論

2.1 反應過程組分分析

FTIR在線監測DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯隨時間變化的紅外譜圖如圖2,對吸收峰強度隨時間發生較大變化的譜峰進行分析和指認。

圖2 DMAP催化合成反應過程中反應液隨時間變化的紅外譜圖

截取加入氫氧化鈉至反應完畢的時間段的紅外光譜,波數范圍為900～1 800 cm-1,利用二維相關光譜進行中間體分析,其分析結果如圖3。同步譜(a)顯示,對角線的強度大小代表了該處的峰對外的敏感程度,位于對角線上的峰總是正峰,1 644 cm-1、1 379 cm-1和973 cm-1是對角線變化比較大的幾個峰。異步譜(b)代表兩個動態紅外信號的光譜強度變化順序,1 379 cm-1和1 644 cm-1相關峰為負,1 644 cm-1和973 cm-1相關峰為正。根據Noda規則,如果同步譜和異步譜符號相同則波數較大的先變化;反之,符號相反則波數較小的先變化。1 379 cm-1先于1 644 cm-1變化,1 644 cm-1先于973 cm-1變化。1 379 cm-1、1 644 cm-1和973 cm-1可能分別為反應物、中間體和產物的特征吸收峰。

圖3 由在線紅外光譜得到的二維相關光譜

通過在線光譜數據的MCR-ALS分析,得到了四種組分相對摩爾濃度隨時間的變化趨勢,如圖4。

圖4 MCR-ALS分析所得反應物、中間體和產物的相對摩爾濃度分布圖

根據反應信息,組分A和B可能是反應物,C組分先積累后減少,在反應結束前消失,C組分可能是反應的中間產物,D組分可能為產物。

為了證實中間體,利用密度泛函理論計算和MCR分解出的中間體的紅外光譜,如圖5。MCR分解出的中間光譜與密度泛函理論計算得到的中間體的光譜吻合較好,為中間體在此過程中積累提供了明確的證據。

圖5 DFT和MCR計算紅外光譜圖

根據尋找的特征峰,從圖6可以看出反應過程中首先在反應器中加入對甲苯磺酰氯,1 379 cm-1(O=S=O)不對稱伸縮振動的峰上升,當向反應器加入2-噻吩乙醇時,1 044 cm-1(C-O)的峰開始上升,同時1 379 cm-1略微下降。加入催化劑DMAP,DMAP催化對甲苯磺酰氯與2-噻吩乙醇反應生成中間體。當加入縛酸劑時,發生中和反應有利于反應的進行,生成中間體和產物速度都加快,體系產生中間體速度大于產物速度,中間體1 644 cm-1(S-N)峰上升,隨著反應的進行,體系產生中間體的速度小于產物,從而出現1 644 cm-1峰下降,最后趨于平穩。

圖6 DMAP催化合成反應過程的物質的變化趨勢

2.2 反應動力學分析

對甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇和2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯不同摩爾濃度配比測紅外光譜,然后將這些光譜做PLS計算。通過PLS定量模型得到了對甲苯磺酰氯和產物2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯在不同溫度下的實時摩爾濃度(選取加入縛酸劑之后的某段時間)。由于物質守恒,中間體最大積累量的摩爾濃度可以通過減去產物生成時對甲苯磺酰氯的消耗來計算,然后做定量分析可得到實時的中間摩爾濃度,該峰與S-N的伸縮振動有關,定量得到摩爾濃度如圖7。然后根據公式的優化過程計算速率常數k1和k2,結果如表1。

表1 不同溫度下反應速率常數

根據Arrhenius方程,通過lnk和1/T線性擬合得到反應物生成中間體和中間體生成生成物的表觀活化能和指前因子,由圖8可以分別計算出第一步反應的活化能為29.75 kJ/mol,指前因子為9.405×103L/(mol·min);第二步反應的活化能為40.04 kJ/mol,指前因子為3.991×105min-1。這說明第二步反應速率對溫度變化更為敏感,第一步反應速率大于第二步反應速率,所以中間體積累。其他組分的濃度,包括中間體的濃度,可以從動力學模型得到,計算得到的實時濃度與定量分析得到的實時濃度吻合較好,如圖7,說明動力學模型能夠準確描述反應的動力學過程。

圖7 通過動力學模型和FTIR定量測定反應物、中間體和產物的摩爾濃度變化

圖8 反應lnk對關系

3 結 論

本研究采用FTIR研究了DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯的機理和動力學。通過實時紅外光譜結合2DCOS分析和化學計量學方法,確定了1 644 cm-1附近的波數為反應中中間體的特征吸收峰。通過FTIR監測DMAP催化合成反應過程,利用1 379 cm-1和973 cm-1處的吸收峰進行定量,并計算了兩個限速步驟的動力學參數。綜上所述,通過在線FTIR監測的分析方法確定了DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯的反應機理,并建立了反應過程動力學模型,為該藥物關鍵中間體的合成提供了重要的數據支持,并為后續的工藝開發提供了理論指導。