侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的臨床研究

惠 楊

(大連市友誼醫院 遼寧 大連 116201)

前言中國2020年原發性肝癌新增41萬例，死亡39.1萬例，發病率及死亡率分別占全國惡性腫瘤第5位，第3位。肝癌起病隱蔽，大部分患者初診時已處于中晚期，無法接受肝移植、肝切除、消融治療等根治性治療。因此，全身系統治療晚期肝癌成為人們關注的焦點。全身系統治療主要手段有：化療、分子靶向治療、免疫治療等。目前，PD-1/PD-L1抑制劑作為一種免疫靶向藥，在國內廣泛應用在肝細胞癌(HCC)的治療上，并展現出顯著的療效。同時研究發現，抗血管生成靶向藥物與ICIs之間存在協同作用，后續的臨床研究也證實了該聯合治療策略常?？梢蕴岣咧委煂嶓w瘤的療效[1]。其中，小分子抗血管生成靶向藥物侖伐替尼(Lenvatinib)聯合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等PD-1/PD-L1抑制劑的組合，已經在多種實體瘤的研究中體現出良好的效果。此次研究目的是通過聯合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發性肝癌，與索拉非尼觀察兩種方法的治療效果和不良反應情況，為臨床提供一種合理可靠的治療方式?，F將詳細過程報道如下。

1 資料與方法

1.1基本資料：一般資料樣本取自2019年7月至2021年7月我院收治的60例確診中晚期原發性肝癌患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中男性18例，女性12例，年齡44～81歲，平均年齡(61.5±3.6)歲。對照組患者中男性20例，女性10例，年齡46～83歲，平均年齡(62.5±4.3)歲。經統計學分析，兩組患者一般資料無統計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準：診斷原發性肝癌符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》的標準，分期標準符合BCLC的要求[2]。

1.3納入標準：①病理組織學或符合臨床診斷標準的原發性肝癌BCLC B和C期肝癌患者；②肝功能Child-Pugh A級或B級；③患者一般情況好，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；④骨髓和腎功能正常；⑤經腫瘤多學科會診不適合其他治療，患者自愿行SBRT序貫侖伐替尼治療，并簽署知情同意書。

1.4排除標準：①影像學檢查無法確定腫瘤邊界；②患者依從性差；③無法維持平臥位30～45min；④研究期間參加另一項試驗者；⑤既往有肝臟放射治療史或腹部放射治療史；⑥有效肝體積<700cm3。

1.5治療方法：觀察組給予侖伐替尼，口服，8mg/d(<60kg)，12mg/d(≥60kg)。每周期第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗200mg，每3周1次。對照組給予索拉非尼，口服，400mg/bid。

1.6觀察指標：(1)患者自接受治療起每2周接受1次電話隨訪。收集患者來院復診的影像學檢查結果，如腹部增強MRI/CT及胸部CT；(2)收集患者出現的不良反應癥狀及次數。

1.7療效評價：依據實體腫瘤評價標準(RECIST1.1)評價療效，分為完全緩解(CR：所有目標病灶均消失)、部分緩解(PR：目標病灶的直徑總和縮小≥30%)、疾病穩定(SD：目標病灶的直徑總和縮小<30%或增大<20%)、疾病進展(PD：目標病灶的直徑總和≥20%或出現新病灶)。療效評價指標：①ORR=(CR+PR)/總病例數×100%。②DCR=(CR+PR+SD)/總病例數×100%。

1.8統計學采取spss20.0對數據進行評分，計數資料用X2表示，計量資料采取(X+S)表示，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療后，觀察組完全緩解2例(6.67%)，部分緩解8例(26.67%)，病情穩定12例(40.00%)，疾病進展8例(26.67%)?？陀^緩解率33.33%，局部控制率73.33%。對照組完全緩解1例(3.33%)，部分緩解4例(13.33%)，疾病穩定10例(33.33%)，疾病進展15例(50.00%)，客觀緩解率16.67%，局部控制率50.00%。觀察組客觀緩解率高于對照組，差異有統計學意義(P<0．05)；觀察組疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義(P<0．05)。見表1

表1 兩組的治療總有效率比較[N(%)]注：*P<0.05

2.2兩組患者出現不良反應的概率差異無統計學意義(P>0．05)。見表2

表2 兩組患者的不良反應的概率比較[N(%)]注：*P<0.05

3 討論

已知腫瘤血管生成對于腫瘤細胞的生長和轉移至關重要。侖伐替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具備快速結合和相對慢的解離動力學特征。侖伐替尼通過與多種酪氨酸激酶胞內段的特定區域結合，抑制相應的信號通路包括VEGF和FGF信號通路以及其他受體(RET、PDGFRα和KIT等)，在多種腫瘤治療中表現出強大的抗血管生成活性。作為多激酶抑制劑，侖伐替尼能夠同時靶向多條信號通路，因而在一定程度上避免由信號通路代償性激活引起耐藥問題?；A/轉化研究發現，侖伐替尼與ICIs之間存在協同作用。一項在小鼠肝癌模型中的研究發現，侖伐替尼具有免疫調節活性，在與抗PD-1抗體聯合治療時能夠發揮協同效應，增強其抗腫瘤活性[3]。臨床研究也證實了該聯合治療策略在實體瘤中的良好療效，多個PD-1抑制劑聯合侖伐替尼作為一線或二線治療方案，在不可切除、晚期或難治性腫瘤中的臨床試驗結果已經陸續發表，其中，在HCC、胃癌、子宮內膜癌以及腎細胞癌中的客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)明顯優于PD-1抑制劑或侖伐替尼單藥[4]。因此，2021年侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的聯合方案獲得美國FDA批準，用于一線治療晚期腎細胞癌患者和二線治療非MSI-H或dMMR的晚期子宮內膜癌[5]。截至目前，侖伐替尼與ICIs聯合治療的有效性和安全性至少已經在8種實體瘤中經過臨床試驗得以證實，充分顯示了此類抗血管生成分子靶向藥物與ICIs聯合治療擁有廣闊的應用前景。但是，同時也存在諸多的未知難題，例如，為何靶免聯合在不同組織、不同免疫系統中的療效存在明顯差異？靶免聯合時的用藥先后次序與療效的相關性如何？靶免聯合有哪些可靠的療效預測因子？靶免聯合存在哪些原發性或繼發性耐藥機制？另外，聯合用藥時可能引起一些不良反應的疊加，比如皮疹、肝功能異常和腹瀉等，如何精準判斷其原因并且進行有效地預防和治療？這些都是臨床上面臨的重要挑戰。因此，精準地選擇合適的患者或者治療階段、優化治療方案、進一步提高療效和減少毒副反應應該是下一步的努力方向，也需要深入研究和理解對侖伐替尼與ICIs聯合治療的機制。綜上所述，通過聯合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發性肝癌，其治療效果更優良，而且不良反應無明顯增加，安全性較好，可以在臨床廣泛推廣。