Prader-Willi綜合征合并肺動脈高壓、肥胖低通氣綜合征1例并文獻復習

常晨陽，朱惠芳，陳章宇，高倩男，羅開源

（1.贛南醫學院第一臨床醫學院；2.贛南醫學院第一附屬醫院兒童醫學中心；3.贛州市兒童白血病腫瘤免疫治療藥物研發重點實驗室，贛州 341000）

Prader-Willi綜合征（Prader-Willi Syndrome,PWS）又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征[1]，是肥胖綜合征常見原因之一[2]。國外有研究報導其發病率為1/10000-1/30000[3]，國內暫無相關流行病學報導。PWS臨床表現復雜多樣，不同年齡階段可有不同表現。嬰兒期可表現為中樞性肌張力低下，性腺、生長發育落后，吸吮無力，長顱，窄面等；學齡前期到10歲可表現為身材矮小、肥胖或超重、智力落后、肥胖相關并發癥等[1]。肥胖相關并發癥是PWS患兒的主要死因[4]，當患兒合并肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension，PH）、肥 胖 低 通 氣 綜 合 征（Obesity Hypoventilation Syndrome，OHS）、心功能不全、呼吸衰竭等相關合并癥時，病情危急，病死率高[3]。通過相關文獻復習，現將我科收治的1例PWS合并OHS、PH病例報道如下。

1 病例資料

患兒，男，7歲2月，因“反復氣促、喘息、咳嗽半月余”于2021年1月22日入院?，F病史：患兒于入院前半月余無明顯誘因出現氣促、喘息，伴陣發性咳嗽、咳痰，呈白色黏液痰；無發熱、抽搐等不適，遂就診于當地醫院，予抗感染、化痰、霧化等處理后，患兒癥狀無明顯好轉，行動能力受限。遂轉入我院，急診擬“支氣管肺炎”收入PICU治療。近1月體重增加8Kg左右。既往史：2018年分子遺傳診斷符合Prader-Willi綜合征。2015年于我院行隱睪等相關手術。個人史：生長發育較同齡兒童落后。入院查體：體溫（T）36.8℃，脈搏（P）：135次/分，呼吸（R）：48次/分，體重100 Kg，身高125 cm。神志清楚，精神反應差，體型肥胖，上唇薄，口角向下，皮膚白皙可見瘀青，眼角皮膚破損，口唇發紺（圖1）。頸軟、無抵抗，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許濕啰音。叩診心臟相對濁音界擴大，聽診：心率135次/分，律齊，心音遙遠。陰莖水腫、短小。雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：2018年金域醫學分子遺傳檢測符合Prader-Willi綜合征。外院血常規：WBC 21.6×109/L、NEUT% 71.6%。胸片：（1）考慮支氣管肺炎；（2）心影明顯增大。心臟彩超：三尖瓣重度返流聲像；肺動脈瓣輕度返流聲像，提示肺動脈高壓聲像。入院診斷：支氣管肺炎；呼吸衰竭；肺動脈高壓；心功能不全；普拉德-威利綜合征。

圖1 患兒臨床特征

入 院 后 檢 查。動 脈 血 氣：PH 7.35，PaO256 mmHg，PaCO255 mmHg，AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L；血常規：WBC 18.98×109/L,RBC 5.17×1012/L，HGB 115 g/L，NEUT% 86.1%；心肌酶：α-HBDH 434 U/L，LDH 557 U/L，CK-MB 49 U/L；PCT 0.11 ng/mL；肝功能：ALT 97 U/L，AST 66 U/L，ChE 4460 U/L，TP 55.5 g/L,Alb 33 g/L；凝血分析：D-Dimer 1.71 mg/L；尿常規：尿膽原1+，尿蛋白質2+；余檢查未見明顯異常。

入院后予以持續性氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP），頭孢曲松鈉抗感染，米力農強心，呋塞米利尿，霧化，清理呼吸道等處理；肝功能示轉氨酶升高，考慮肝功能損害，予以護肝片護肝；入院后患兒多次復查血氣分析PaCO2高，提示阻塞性通氣功能障礙，多次建議家屬行氣管插管改善通氣，家屬拒絕?；純河?月23日夜間在CPAP輔助通氣中出現心率下降，呼吸困難，血氧低，予調整CPAP壓力及氧濃度等處理，患兒心率仍進行性下降；與患兒家屬溝通建議立即予以氣管插管、心肺復蘇等處理，患兒家屬拒絕氣管插管并簽署拒絕醫療同意書；經心肺復蘇、多次1∶10000腎上腺素靜脈注射等搶救無效后死亡。

2 討論

PWS的診斷包括臨床評分診斷和分子遺傳診斷。臨床評分標準是根據Holm等人[5]于1993年提出、Cassidy等人[4]于2012年對其進行修正的標準，包括6項主要標準、11項次要標準和8項支持證據（表1）。分子遺傳診斷主要包括DNA甲基化分析、甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）、DNA多態性分析、染色體微列陣分析（CMA）等[4]。本病例未采用臨床評分診斷，而根據分子遺傳診斷確診。

表1 Prader-Willi綜合征的臨床評分標準

OHS是指同時患有肥胖（BMI＞30 Kg/m2）和日間清醒狀態下PaCO2＞45 mmHg，除外其他疾病引起的高碳酸血癥[6]。眾所周知，OHS確診時通常較晚或被誤診為慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、哮喘、心力衰竭等[7-9]。因此，提高此病診斷水平尤為重要。有研究提出在肥胖的基礎上，加上PaCO2＞45 mmHg（6 kPa）或動脈堿過量（Base Excess,BE）＞3 mmol/L或標準的HCO3-(SB)＞27 mmol/L[7，9-10]（除外其他原因引起的代謝性堿中毒），可協助診斷OHS。OHS典型的癥狀包括呼吸困難，夜尿，下肢水腫，過度白晝嗜睡，疲勞，打鼾等[11]，其主要表型之一是病態肥胖，可引起呼吸系統改變。表現為腹部和胸壁中過量脂肪組織堆積進而降低肺部體積，即功能殘氣量降低，同時會導致肺順應性降低、氣道阻力增加等[12]。病態肥胖同時可引起內分泌代謝、心血管系統、睡眠節律等改變，其中心血管疾病為最常見的并發癥[13]。

PH是肺血管阻力持續增加超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態，可導致右心衰竭[14]，其發病機制較復雜。PWS合并PH可能與肺通氣不足或PWS導致的OHS相關；有研究報道OHS的患兒常合并PH[15]，在一項前瞻性研究[16]中，71.4%的女性OHS患者合并PH，61.9%的男性OHS患者合并PH，同時PH又是誘發心力衰竭的主要原因。

本例患兒體型肥胖，上唇薄，口角向下，生長、性腺發育落后，有典型PWS的表現，且其分子遺傳診斷明確?；純喝臻g清醒狀態下PaCO2=55 mmHg、BMI=64 kg/m2、AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L，提示有呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒；支氣管肺炎合并嚴重缺氧時可引起代謝性酸中毒，當由于二氧化碳排泄受阻時可引起呼吸性酸中毒，重癥肺炎往往出現混合性酸中毒；心衰常與低氧血癥相關；綜上可診斷患兒合并OHS。心臟彩超提示肺動脈高壓，故此為1例PWS合并OHS、PH的患兒。有研究表明[17]OHS的患兒多合并阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea，OSA），但 本 病 例 未 進 行 多 導 睡 眠 監 測（polysomnography，PSG），故未對其進行評價。

PWS患兒多因肥胖、心血管疾病等相關并發癥而死亡[3]。OHS病死率較高[18-19]，當PWS患兒合并OHS、PH時病情更為嚴重。如何改善患兒生活質量、降低病死率，成為當前急需解決的問題。PWS治療根據患兒年齡及不同的內分泌代謝問題而不同，包括飲食管理、激素治療[1,4]等。其中嚴格的飲食管理對于預防或推遲PWS患兒肥胖早期發病是至關重要的[20]，然而本例患兒在疾病早期未進行嚴格飲食管理。激素治療包括生長激素、性激素等，因患兒癥狀不同可采用不同類型激素治療，但本例患兒因合并OHS、PH等合并癥，不適合用生長激素治療[21]。OHS患兒常使用無創輔助通氣（Noninvasive ventilation，NIV）或CPAP，根據是否合并OSA及其程度選用具體通氣方式。當呼吸暫停低通氣指數（Apnea Hypopnea Index，AHI）≥30次/小時，可采用CPAP，若對CPAP治療不應答，可采用NIV；當AHI＜30次/分時，可采用NIV[12,22]。何燕玉等人[23]報導了1例PWS合并OHS患兒，同時也合并肥胖，高碳酸血癥，OSA，PH等疾??；采用CPAP輔助通氣，治療效果較佳。但目前尚無臨床研究提出PWS合并OHS時采用何種通氣方式治療效果較佳。與此同時，體重管理是PWS、OHS患兒治療的重要方面之一[24-25]，減重手術是實現足夠減重的方法之一。Marina Tripodi等人[26]報告2例PWS合并肥胖患兒采用減重手術，有較好的治療效果，可以有效改善呼吸衰竭、行走困難等。但減重手術仍有爭議，需要更多研究論證此治療方案的合理性、長期性及有效性。對于此PWS合并OHS、PH的患兒，可在有效改善通氣的基礎上，輔以飲食管理、體重管理等，可有較好的療效，但仍需更多臨床研究論證。

綜上，PWS為罕見病，國內外缺乏關于PWS合并OHS、PH等疾病的大量臨床研究，不同的治療方式和療效仍需要大量臨床實驗證實。同時臨床工作者們應提高對本病的認識，提升診療水平，注意個體化治療，力求改善患兒生活質量。