慢性阻塞性肺疾病患者合并肺結核的影響因素分析及其列線圖預測模型的建立

賈欽堯， 宋 珊， 程 耀， 王 濤

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）以氣流阻塞為主要表現，該病的發生與有害氣體及顆粒所引起的異常炎癥反應有關[1-2]。肺結核則是因結核分枝桿菌肺部感染所致[3]。過去對于COPD及肺結核多以單一疾病進行研究，但近年關于COPD合并肺結核的報道不斷增多，有學者認為COPD及肺結核均可導致患者免疫功能低下，隨著近年來兩種疾病發病率的升高可出現互相影響、促進的情況而引起易感人群的重疊[4-5]。COPD合并肺結核患者病情更復雜，死亡率明顯升高，但因其病因機制尚不清楚，COPD合并肺結核與未合并肺結核者的臨床表現相似度高且缺乏特異性，臨床診斷難度較大。本研究旨在通過分析COPD合并肺結核的獨立影響因素，并以此構建列線圖預測模型，以期提高對COPD患者合并肺結核診斷能力，并為制訂預防措施的相關研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 患者來源

選擇2017年1月—2021年6月川北醫學院附屬醫院就診的183例COPD合并肺結核患者為病例組，以性別、年齡（±5歲）進行1∶1配對選擇同期就診的183例單純COPD患者作為對照組。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[6]的相關標準；②病例組患者符合《肺結核診斷標準：WS 288-2017》[7]的要求，以病原學檢查為基礎，結合患者癥狀體征、流行病學、影像學等相關檢查；③神志清醒，可配合調查；④患者知情并同意配合進行相關檢查及調查，簽署知情同意書。排除標準：①不愿意配合相關檢查者；②讀寫功能異常，無法獨立完成問卷者；③合并有惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性病毒感染（乙型、丙型肝炎）及HIV感染等影響免疫系統疾病的患者。本研究病例組患者中結核分枝桿菌陽性肺結核88例，其中涂片陽性78例，痰培養陽性10 例；結核分枝桿菌陰性肺結核95例。本研究通過醫院倫理委員會審批（20161204）。

1.2 研究方法

1.2.1 調查方法 由川北醫學院附屬醫院兩名經內部培訓的調查人員進行現場匿名問卷調查。培訓內容包括指導語使用、問卷填寫注意事項等。調查前，以統一的指導語向調查對象說明此次調查目的與意義并對問卷填寫注意事項進行講解。在獨立房間進行，全程僅調查對象及調查員在場，要求問卷在30 min內完成。

1.2.2 調查問卷 在查閱相關文獻的基礎上采用自制問卷對患者進行調查，內容主要包括：年齡、性別、體重指數、居住地、文化程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、卡介苗接種史、結核病史、吸入糖皮質激素使用情況、粉塵接觸史、營養狀況。其中吸煙指既往抽吸超過100支卷煙或相當數量的煙絲；飲酒指每月有1次以上飲酒超過50 mL。本研究采取由我院負責免疫接種的專業人員對患者雙臂部卡介苗疤痕檢查以評估患者卡介苗情況，有卡介苗疤痕者代表有卡介苗接種史。營養狀況采用營養風險篩查量表（Nutrition Risk Screening，NRS）2002[8]進行評估，該表得分≥3分者認為營養不良或存在營養風險。

1.2.3 建立模型 比較病例組與對照組上述各因素，并采用logistic回歸分析法判斷各因素對COPD患者合并肺結核的綜合作用。根據多因素分析結果構建列線圖模型，并對模型進行內部驗證。

1.2.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，單因素分析中計數資料以n（%）表示并行χ2檢驗，計量資料以表示并行t檢驗，多因素分析采用二元logistic回歸分析，以R 4.1.3軟件的rms程序包構建列線圖模型，并采用Bootstrap法進行內部驗證，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估模型診斷效能，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD患者合并肺結核的單因素分析

單因素分析結果顯示：兩組患者吸煙史、飲酒史、卡介苗接種史、結核病史、吸入糖皮質激素使用情況、粉塵接觸史、營養狀況差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 COPD患者合并肺結核的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.2 COPD患者合并肺結核的多因素分析

將單因素分析中差異具有統計學意義的每種因素進行賦值（無=0，有=1）后，以似然比法篩選變量，行多因素logistic回歸分析結果顯示：有吸煙史、有結核病史、使用吸入糖皮質激素、有粉塵接觸史及營養不良為COPD患者合并肺結核的危險因素，有卡介苗接種史為保護性因素（P＜0.05）。見表 2。

表2 COPD患者合并肺結核的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.3 預測COPD患者合并肺結核的列線圖模型的建立與驗證

根據多因素分析結果將吸煙史、結核病史、吸入糖皮質激素等7種因素建立預測COPD患者合并肺結核的列線圖模型，見圖1。采用Bootstrap法進行內部驗證顯示預測曲線與標準模型曲線擬合度較高，平均絕對誤差為0.019，見圖2。ROC曲線結果顯示AUC為0.720，95%CI為0.668～0.772，見圖3。

圖1 COPD患者合并肺結核的列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

圖2 校準曲線Figure 2 Calibration curve for predicting the incidence of pulmonary tuberculosis in COPD patients

圖3 ROC曲線Figure 3 ROC curve for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

3 討論

COPD為臨床常見病，隨著病情的發展可使機體組織器官長期缺氧而影響免疫功能，增加肺結核等機會感染性疾病風險[9]。據報道經確診的COPD患者肺結核的發生率是普通人群的3倍，COPD患者一旦確診合并肺結核可致病死率明顯升高[10]。因此有必要建立預測模型以預測COPD合并肺結核風險。關于COPD合并肺結核危險因素的研究國內已有相關報道，萬鵬飛等[11]曾對COPD合并肺結核患者臨床特征及危險因素進行分析，但僅采用二元logistic回歸模型，該模型計算復雜，需要使用者具有一定的統計學知識，臨床推廣難度較大。列線圖模型是在多因素logistic回歸分析基礎上整合多種預測指標，在同一平面繪制帶刻度線段的預測模型，該模型既可整合多種預測指標，又可方便地應用于每例患者的個性化預測，可用于臨床上COPD患者合并肺結核的風險預測，醫護人員可將預測結果向患者展示并解釋，有助于提高患者治療依從性，對于風險較高的患者應盡早進行全面檢查，做到早診斷、早治療。

本研究中吸煙史為COPD患者合并肺結核的危險因素，與于春寶等[12]的研究結果相一致，吸煙史與COPD患者合并肺結核的關系可能與長期吸煙者機體攝入大量的焦油、尼古丁等有毒有害化合物，可對支氣管黏膜細胞造成破壞，影響肺泡的殺菌能力，增加結核分枝桿菌感染的風險有關。還有學者發現長期吸煙者氣道內細菌密度、數量及種類與健康人相比發生了較大的改變，上述改變可增加結核分枝桿菌等可經呼吸道傳播的機會感染風險[13]。

本研究中有卡介苗接種史為COPD患者合并肺結核的保護因素，與房宏霞等[14]對封閉社區結核病患者接觸者結核感染影響因素分析結果相一致。據調查82 %的新生兒卡介苗免疫保護力可持續15年，而隨著接種年齡的增加，卡介苗保護效率明顯下降，即便如此，接種卡介苗仍可有效降低結核病的發病率[15]。因接種卡介苗在成年人有回憶偏差的問題，本研究采取卡介苗疤痕檢查的方法評估患者卡介苗接種情況，以減少回憶偏差對研究結果的影響，雖然部分患者在接種卡介苗后未留下疤痕，但相對回憶偏差而言偏倚更??；卡介苗為減毒性牛結核桿菌制劑，接種后可有效增強巨噬細胞活性而增強機體免疫力，新生兒在接種該疫苗后可降低結核分枝桿菌感染風險。

結核病史及粉塵接觸史因素，部分COPD患者曾感染過結核分枝桿菌，經治療后結核分枝桿菌以穩定狀態停止發展，在體內潛伏。這些患者肺部多已出現不可逆的損傷，當COPD發生時又可降低肺通氣功能，使機體長期缺氧而影響免疫功能，使患者體內潛伏的結核分枝桿菌重新活動[16-17]。粉塵接觸也是COPD合并肺結核的重要原因，當工作環境中充滿煤塵、棉塵或煙霧等粉塵時可對患者的呼吸道造成一定損傷，影響氣道免疫功能，使機體對于結核分枝桿菌的清除能力下降而引起肺結核[18]。

本研究發現使用吸入糖皮質激素及營養不良為COPD患者合并肺結核的危險因素，與相關研究相一致[19]，吸入糖皮質激素為COPD患者臨床常用藥，此類藥物為目前氣道炎癥控制最有效的藥物之一，可有效緩解患者氣流受限的癥狀。但糖皮質激素主要通過發揮免疫抑制作用而治療疾病，若長期使用可使患者免疫功能受抑制而增加肺結核等機會感染的風險。營養狀況顯示，營養不良者COPD患者合并肺結核較多，COPD為常見的呼吸道疾病，該病的恢復需要消耗大量的營養物質[20]。當患者出現營養不良時可使機體處于負氮平衡狀態而使機體修復受阻，免疫功能長期處于較低水平易增加肺結核等機會感染的發病率[21]。

因本研究為以性別、年齡（±5歲）進行1∶1配對的病例對照研究，因而未發現性別、年齡對COPD患者合并肺結核的影響，但從李麗[22]的綜述研究來看，目前尚不清楚是因正常衰老導致COPD合并肺結核風險增加還是因年齡反映了患者病程較長所致肺結核風險增加；性別方面大部分研究結果均認為本病男女發生風險相當。另據曹瑛等[23]的研究結果顯示凝血功能、肺功能指標的改變也與COPD患者合并肺結核的發生風險有關，本研究因樣本量及研究條件的限制，未能收集到所有調查對象的凝血功能、肺功能指標而未將上述因素納入，在后續的研究中將考慮納入這些因素以進一步豐富模型，提高模型預測效能。

綜上所述， COPD患者合并肺結核主要受吸煙史、卡介苗接種史、結核病史、吸入糖皮質激素等因素的影響，本研究構建的列線圖模型可用于預測COPD患者合并肺結核風險，對臨床診斷及預防措施的制訂具有指導意義。但因本研究為單中心研究，樣本量少，選擇的影響因素有限，后續的研究中將增加樣本量、增加因素以進一步豐富預測模型，提高預測效能。