N-P配體在銥催化不對稱烯丙基取代反應中的應用研究進展

孫海宙，魯軼楠，傅瑤瑤，沈 磊，陸虹艷，蔣 敏

(杭州師范大學材料與化學化工學院，浙江 杭州 311121)

0 引言

不對稱合成是有機合成的一個分支，旨在向反應物引入一個或多個手性中心，從而得到不等量的立體異構產物.不對稱合成在天然產物全合成和藥物合成中具有重要地位，例如2021年南方科技大學李闖創課題組[1]報道了天然抗癌藥物紫杉醇的全合成方法，上海中醫藥大學鄭昌武課題組[2]報道了天然產物大葉藤黃醇的全合成方法，2018年四川大學秦勇課題組[3]報道了天然產物Arborisidine四環骨架的不對稱合成.

圖1 過渡金屬催化烯丙基取代反應的區域選擇性Fig.1 Regioselectivity of transition metal-catalyzed allylic substitution reactions

不對稱烯丙基取代反應作為不對稱合成反應的一種，在實現碳碳鍵和碳雜鍵的不對稱催化合成方面具有重要意義.自Trost課題組[4]于1977年報道鈀催化不對稱烯丙基反應以來，不對稱烯丙基取代反應經過40余年的發展，各類過渡金屬如銥[5]、鉬[6]、釕[7]、鎳[8]、銅[9]等催化不對稱烯丙基化反應相繼被報道并取得了巨大的成功.其中銥絡合物催化的烯丙基不對稱取代反應憑借其獨特的支鏈區域選擇性(圖1)，以及相對于其他過渡元素更優異的對映選擇性，從而被國內外化學家廣泛地關注和研究.

圖2 亞磷酰胺配體作用的機理Fig.2 Mechanism of phosphoramidite ligand

自1997年Kashio和Takeuchi首次報道銥不對稱烯丙基取代反應以來，憑借其獨特的支鏈區域選擇性，被國內外化學家廣泛關注和研究.而其不對稱化也是一個持續研究的熱點.在銥催化的不對稱烯丙基化取代反應中，不對稱配體是控制立體選擇性的主要因素，其中近年來發展起來的亞磷酰胺配體對于銥催化的烯丙基的不對稱親核取代取得了巨大進展.部分亞磷酰胺配體與銥的配合物催化烯丙基不對稱親電取代反應的機理如圖2所示：首先在配體L作用下，一價銥在堿的作用下與烯丙醇或烯丙基酯發生金屬插入反應，形成π-烯丙基金屬絡合物中間體A，該中間體A接下來在堿作用下與親核試劑NuH形成中間體B，最后中間體B發生還原消除得到初始的一價銥催化劑.

基于N-P手性配體在銥催化不對稱烯丙基取代的進展，本綜述依據親核試劑發生不同反應的原子，將其分為碳親核試劑、氮親核試劑、氧親核試劑和其他親核試劑4類進行綜述介紹.

1 碳親核試劑

銥催化的不對稱烯丙基烷基化反應是有效構建碳-碳鍵的方法.碳親核試劑在銥和手性配體絡合形成的催化劑作用下易于進攻烯丙基衍生物，從而生成目標產物.碳親核試劑的烯丙基取代反應在合成復雜藥物和天然產物中間體方面有著積極的意義.例如該類反應在治療Ⅱ型糖尿病的藥物依格列汀中間體的合成[10]中起到了非常重要的作用，如圖3所示.

圖3 不對稱烯丙基取代反應在依格列汀中間體合成中的應用Fig.3 The application of asymmetric allyl substitution in the synthesis of evogliptin intermediates

1.1 甲基親核試劑

圖4 2-甲基吡啶衍生物的銥催化不對稱烯丙基烷基化反應[11]Fig.4 Ir-catalyzed asymmetric allyl alkylation of 2-methylpyridine derivatives

2017年，游書力課題組[11]首次報道了2-甲基吡啶衍生物的不對稱烯丙基烷基化反應,如圖4所示.該課題組以[Ir(COD)Cl]2為催化劑，通過對配體進行篩選，發展了一種手性N-P配體，在最優反應條件下能以71%的產率，97%的ee值實現2-甲基吡啶衍生物的不對稱烯丙基烷基化.研究表明：BF3·OEt2試劑能夠穩定吡啶上的N原子，增加甲基的酸度以提高碳負離子的穩定性，從而有利于反應的進行.

1.2 亞甲基親核試劑

2012年，游書力課題組[12]研究不同的N-芳基亞磷酰胺配體與[Ir(cod)Cl]2絡合形成催化劑對丙二酸二甲酯鈉鹽的不對稱烯丙基取代反應的影響，如圖5所示.研究顯示：配體L2相對于其他配體能更好地促進反應的進行，反應的產率可達到99%，區域選擇性可達到97/3，ee值為97%；配體中氮上的苯基在該反應中起重要作用，當其被脂肪烴基團取代時會導致產率的下降.這拓展了烯丙基取代反應的底物范圍，為烯丙基取代反應機理的理解以及可能的配體設計提供了良好的基礎.

1.3 次甲基親核試劑

2013年，Hartwig課題組[13]報道了吖內酯的不對稱烯丙基取代反應，如圖6所示.該課題組使用亞磷酰胺配體與[Ir(COD)Cl]2的絡合物催化吖內酯進攻烯丙基碳酸甲酯，得到了滿意的產率(82%～83%)和對映選擇性(84%～94% ee)，提供了一種合成相鄰叔和季碳中心烯丙基化合物的方法.研究表明：磷酸銀鹽對反應的產率和ee值都有較大的影響，當反應中沒有加入磷酸銀鹽時，反應的產率和ee值比較低；而在加入磷酸銀鹽之后產率和ee值得到了較大的提高.

1.4 芳香烴親核試劑

圖7 銥催化苯胺衍生物的分子內不對稱烯丙基取代反應[14]Fig.7 Ir-catalyzed intramolecular asymmetric allylic substitution of aniline derivatives

2017年，游書力課題組[14]報道了在溫和反應條件下銥催化的苯胺類親核試劑的分子內不對稱烯丙基取代反應，如圖7所示.該反應可在溫和的反應條件下，以良好的產率、優異的對映選擇性和區域選擇性制得了各種四氫異喹啉-5-胺.值得注意的是，當苯環上引入給電子取代基時，烯丙基取代反應主要發生在鄰位且產率良好，對映選擇性優異；而在苯環中引入吸電子基團會導致產率下降，但仍保持優異的對映選擇性.

同年，鐘國富課題組[15]報道了手性銥絡合物與磷酸協同催化體系下的2-萘酚不對稱脫芳構化烯丙基化反應，如圖8所示.該組以良好的收率(51%～87%)和優異的對映選擇性(86%～99% ee)合成了一系列具有手性的β-萘酮衍生物.研究表明：手性銥配合物對手性物質的生成起到了關鍵作用；手性磷酸的存在可以降低反應能壘和提高對映選擇性.

圖8 銥催化萘酚的不對稱脫芳構化烯丙基化反應[15]Fig.8 Ir-catalyzed asymmetric dearomatization allylation of naphthol

圖9 C5-烯丙基吲哚的合成[16]Fig.9 The synthesis of C5-allyl indoles

2021年，鐘國富課題組[16]使用N-烷基吲哚啉為親核試劑，實現了在吲哚C-5位上的烯丙基取代，而后將產物進行氧化便可制得C-5位取代的烯丙基吲哚衍生物，如圖9所示.研究表明：當吲哚啉的N位被甲基或芐基取代時能得到對映選擇性優異的產物，而當其被乙?；?、Boc、Ts等吸電子基團取代時，反應不能進行，這可能是由于這些底物的親核性比較低.該工作對于在C-5位上實現烷基化的含有吲哚結構藥物合成具有非常重要的意義.

1.5 其他碳親核試劑

2021年，鐘國富課題組[17]報道了4-羥基香豆素及其衍生物的不對稱烯丙基烷基化反應，如圖10所示.該反應具有條件溫和、底物范圍廣、官能團耐受性好、產率高、選擇性好的特點.不論苯環上含有吸電子基團和給電子基團的反應底物均可以達到滿意的區域選擇性(b∶l>25∶1)和對映選擇性(94%～99% ee)，當含有給電子基團時可以得到更高的產率.該方法對于制備具有抗HIV活性的非肽源類HIV蛋白酶抑制劑藥物有非常重要的研究價值.

圖10 4-羥基香豆素衍生物的銥催化烯丙基取代反應[17]Fig.10 Ir-catalyzed allyl substitution of 4-hydroxycoumarin derivatives[17]

2 氮親核試劑

手性胺是一種重要的手性化合物，在天然產物、藥物、精細化學品等化合物的合成中具有非常重要的地位.因而以簡便快捷的方法實現碳-氮鍵的構筑對于制備含氮生物活性物質及含有α-氮原子的藥物具有重要意義[18].銥催化的不對稱烯丙基氨基化反應具有反應條件溫和、產率高、對映選擇性和區域選擇性高的特點，能夠很好地實現所需的手性胺產物的合成，反應所得的烯丙基胺產物也可作為后續合成反應過程的中間體，可以大大簡化目標產物的合成.

2.1 伯胺親核試劑

圖11 銥催化芳香胺的不對稱烯丙基化反應[19]Fig.11 Ir-catalyzed asymmetric allylic reactions of aromatic amines

2004年，Hartwig課題組[19]報道了苯胺的不對稱烯丙基氨基化反應，如圖11所示.該課題組認為苯胺的堿性不足導致苯胺的不對稱烯丙基取代反應無法實現，因而他們向體系中加入一系列添加劑(揮發性伯胺或叔胺)，實現了反應的進行.該反應有著反應產率高、區域選擇性和對映體選擇性高的特點.研究表明：脂肪族碳酸酯的反應速度比芳香族碳酸酯更快，使得部分底物能夠在低催化劑負載下進行反應.

2.2 仲胺親核試劑

2012年，游書力課題組[20]報道了一鍋法實現了二氫吲哚N-1位上的不對稱烯丙基取代反應，同時對后續產物進行氧化，實現了N-烯丙基吲哚啉的制備，如圖12所示.該反應具有良好的產率(76%～92%)和對映選擇性(82%～98% ee).相較于Stanley和Hartwig之前通過在吲哚環C-3位置引入吸電子基團，實現了吲哚在銥催化N-1位烯丙基烷基化反應的報道，游書力課題組的工作大大拓展了吲哚底物的范圍，以簡便、通用的方式實現了高對映選擇性的N-烯丙基吲哚產物制備.

圖12 吲哚啉的銥催化烯丙基烷基化反應[20]Fig.12 Ir-catalyzed allylic alkylation of indoline

2.3 酰胺親核試劑

2007年，Hartwig課題組[21]報道了以三氟乙酰胺的堿金屬鹽為親核試劑，[Ir(COD)Cl]2與亞磷酰胺配體的絡合物為催化劑的不對稱烯丙基氨基化反應，如圖13所示.以良好的產率(59%～87%)和對映選擇性(92%～98% ee)得到了不對稱烯丙基化的產物.所得的產物在溫和堿性條件下進行脫保護即可制得單烯丙基氨化合物，克服了氨的直接烯丙基化容易產生二烯丙基化合物的不足.同時研究表明：相較于三氟乙酰胺的鋰鹽和鈉鹽，三氟乙酰胺鉀鹽在反應中的產率更高.

圖13 銥催化三氟乙酰胺鉀的烯丙基取代反應[21]Fig.13 Ir-catalyzed allyl substitution of potassium trifluoroacetamide

2.4 其他氮親核試劑

2018年，何英課題組[22]報道了4-羥基吡啶在N位上的烯丙基取代反應，如圖14所示.該課題組通過對亞磷酰胺配體、離去基團、堿、溶劑等條件進行篩選，確定在配體為L7、離去基團為OCO2Me、堿為DBU、反應溶劑為THF的條件下，能夠制得良好產率和對映選擇性的1-烯丙基-4-吡啶酮衍生物.研究表明：芳基上不管是給電子基團、吸電子基團都能得到優異的產率(76%～99%)，但當芳基上有強吸電子基取代時(如硝基)會使產率下降(50%)；DBU的存在會使烯丙基取代產物異構化為丙烯基產物；進一步對1-烯丙基-4-吡啶酮衍生物修飾可以得到一系列天然產物或具有生物活性的化合物.

圖14 銥催化烯丙基取代反應合成4-吡啶酮衍生物[22]Fig.14 Ir-catalyzed allyl substitution reaction for the synthesis of 4-pyridone derivatives

3 氧親核試劑

手性醚化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物分子和天然產物之中，是不對稱催化合成反應的重要研究方向之一.銥催化的烯丙基取代反應克服了傳統方式合成手性醚化合物中立體選擇性差、反應條件苛刻的局限，為手性醚化合物的合成提供了一種反應條件溫和、收率和立體選擇性良好的方法，對于藥物分子和天然產物的合成具有重要意義.

3.1 苯酚鹽親核試劑

2002年，Fernando課題組[23]報道了γ-取代烯丙基碳酸甲酯/乙酯與苯酚鹽的不對稱烯丙基取代反應，如圖15所示.實驗表明，苯酚鹽作為親核試劑的性能優于酚與有機堿的結合；溶劑對反應的速率、區域選擇性和對映選擇性有較大的影響，其中THF的效果最好.同時相對于苯酚鉀和苯酚鈉(產率40%～78%，92%～94% ee)，堿性較低的苯酚鋰有著最高的產率(86%)和對映選擇性(96% ee).

圖15 銥催化的酚鹽烯丙基取代反應[23]Fig.15 Ir-catalyzed allyl substitution of phenoxides

3.2 醛、酮親核試劑

圖16 酮和醛在銥催化的烯丙基取代反應中作為O-親核試劑[24]Fig.16 Ketones and aldehydes as o-nucleophiles in ir-catalyzeda allylic substitution

2019年，游書力課題組[24]以醛和酮作為親核試劑，合成了一系列手性2H-1,4-噁嗪骨架，如圖16所示，收率高達94%，ee值為99%.研究表明：當K2CO3用作堿時，能使對映選擇性更高(97% ee)，但產率略低(65%)；而當DBU用作堿時，能得到滿意的產率(89%)和對映選擇性(94% ee).該反應不僅可以實現克級規模的制備，同時當催化劑的用量低到0.5% mol 時，依然有良好的催化效果.該方法在(+)-chelonin A的對映選擇性合成中得到了應用.

3.3 羧酸親核試劑

2021年，唐生表課題組[25]報道了一種以游離羧酸為親核試劑，銥催化外消旋仲烯丙基醇的不對稱烯丙基酯化反應的方法，如圖17所示.該方法反應條件溫和，官能團耐應性好，具有良好的區域選擇性和對映選擇性.通過對添加劑、溶劑、配體進行篩選，發現在DCM為溶劑、HBr為添加劑、配體L9的條件下能達到較高產率(65%～81%)和極佳的對映選擇性(93%～99% ee).實驗結果表明：HBr的使用起到了非常重要的作用，有效提升了產率和對映選擇性.

圖17 銥催化的羧酸烯丙基取代反應[25]Fig.17 Iridium-catalyzed allyl substitution of carboxylic acids[25]

4 其他雜原子親核試劑

除了被廣泛報道的銥催化烯丙基取代反應實現手性碳、手性胺、手性醚、手性酯等化合物的合成之外，以其他元素為親核試劑的銥催化烯丙基反應也有報道，例如硫、硒、氟等.具有手性碳-硫鍵、碳-硒鍵、碳-氟鍵的有機化合物具有獨特的理化性質，其化合物在藥物化學和有機合成中具有相當重要的作用.

4.1 苯硫醇鈉親核試劑

2012年，趙曉明課題組[26]報道了以[Ir(COD)Cl]2與配體絡合的絡合物為催化劑，催化γ-取代烯丙基碳酸酯與2-氨基苯硫醇鈉的烯丙基取代反應，如圖18所示，實現了手性C—S鍵的構建.研究表明：當苯環上有給電子基團或吸電子基團時，都能夠以良好的產率，優異的區域選擇性和對映選擇性得到相應的支鏈產物；同時相較于DABCO、Cs2CO3，添加物KOAc能夠使產物的產率和ee值都有所提高.

4.2 苯硒酚親核試劑

圖19 苯基硒化鈉的不對稱銥催化烯丙基化反應[27]Fig.19 The asymmetric ir-catalyzed allylation of sodium phenyl selenide

同年，趙曉明課題組[27]還報道了以[Ir(COD)Cl]2與配體絡合的絡合物為催化劑，催化γ-取代烯丙基碳酸酯與苯基硒化鈉的烯丙基取代反應,如圖19所示，之后再使用鄰硝基苯磺?；?NBSH)進行還原，防止支鏈產物轉化為線性產物，從而得到乙基取代的苯基硒化物，實現了手性C—Se鍵的構建.研究發現：在烯丙基碳酸酯的苯環上的取代基團不管是吸電子還是給電子基團都能獲得良好的產率(51%～74%)；DCE相較于THF、DCE、甲苯等溶劑能達到理想的產率和區域選擇性.

4.3 Et3N?3HF親核試劑

圖20 銥催化區域選擇性烯丙基氟化反應[28]Fig.20 Ir-catalyzed regioselective allylic fluorination

2017年，Hien M. Nguyen課題組[28]報道了以Et3N?3HF為親核試劑、烯丙基三氯乙亞氨酸酯衍生物為底物的烯丙基取代反應，如圖20所示，以良好的收率、出色的區域選擇性和對映選擇性成功制備了一系列支鏈烯丙基氟化物.研究表明：在該反應中，配體的苯環上連有吸電子基團相較于給電子基團,雖然無法提高產率，但能顯著提高ee值.該工作對于合成含有烯丙基氟代物結構的生物活性分子具有積極的意義.

5 結論與展望

不對稱烯丙基取代反應經過二十多年的發展，其銥催化的不對稱烯丙基取代反應具有反應條件溫和、底物范圍廣泛、產率良好、對映選擇性和區域選擇性優異的特點，能夠簡便地合成一系列所需的手性目標化合物，從而被廣泛地應用于有機合成和藥物合成之中.其中[Ir(COD)Cl]2金屬與配體絡合形成配合物重要的活性中心，在該反應中起到了非常重要的作用，配體的選擇對于反應催化效率影響非常大.當前對N-P配體之外的其他配體的相關研究報道[29]比較少，因此，發展能夠滿足絕大多數乃至全部銥催化烯丙基取代反應、具有高催化效率、價格低廉的配體是接下來該反應的研究重點之一.對于不對稱烯丙基取代反應來說，反應底物往往是烯丙基醇或者相關的酯，這大大限制了底物的適用性.近年來光催化、電催化等領域取得巨大的發展，其中光催化與電催化都能高效、高選擇性活化烯丙位C—H鍵，得到相應的高反應活性的烯丙基自由基，結合銥催化不對稱烯丙基化的發展，將大大拓展該領域的底物范圍和反應普適性.