加味小柴胡湯對老年急性重癥胰腺炎炎性因子及腸道黏膜屏障功能的影響

劉艷莉,楊媛媛,吳楚珍

(1.貴陽康養職業大學,貴州 貴陽 550081；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院,貴州 貴陽 550003； 3.貴州中醫藥大學,貴州 貴陽 550025)

0 引言

急性重癥胰腺炎(Severe acute pancreatitis, SAP)是一類由于各種誘因引起胰液對胰腺組織以及胰周血管進行自身消化，造成組織持續化學性炎癥損傷的重癥急腹癥。SAP起病急，病情發展快、臨床癥狀嚴重、病情兇險，嚴重危及患者的生命安全。而據調查臨床中老年性重癥胰腺炎就占同期重癥SAP的50%，老年人因其特殊的體質79%常有嚴重并存癥(如高血壓、糖尿病、冠心病、肺心病等)使老年SAP的病死率顯著高達51.1%[1]。西醫臨床常規治療雖能有效緩解老年SAP的臨床癥狀，但對于針對老年的機體免疫能力的改善，腸道黏膜屏障功能的保護，老年人胃腸功能的恢復卻不盡如人意。因此近年來中醫藥開始廣泛運用于臨床SAP的治療，并收到理想效果。中醫認為根據重癥急性胰腺炎的臨床表現和臨床辯證觀察結論，該病一般分為包括肝氣滯郁、膽胃實熱、肝膽濕熱3種類型[2]。對于膽胃實熱臨床以小柴胡湯治療為代表，而本研究正是通過隨機對照研究的方法，對《傷寒雜病論》經典名方小柴胡湯加減辯證治療早期老年SAP膽胃實熱型炎性因子及腸道黏膜屏障功能的影響進行研究探討，從而提高老年性SAP的臨床治療效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

將2015年8月至2016年9月間，筆者在貴陽中醫學院第二附屬醫院進修時收治的80例老年急性重癥胰腺炎患者納入研究，臨床均表現為上腹持續性疼痛伴腹膜刺激征，惡心、嘔吐、舌紅苔黃膩，脈數。臨床血清淀粉酶高于正常3倍以上；X線、CT等影像學檢查存在急性胰腺炎變化、胰腺膿腫、或胰腺壞死等改變以及器官功能衰竭征象。采用隨機數表法將入組患者分為觀察組和對照組各40例。觀察組：男28例，女12例；年齡61～78(67.17±7.34)歲；PACHEⅡ評分7～15(10.18±1.34)分；合并糖尿病12例，高血壓10例，冠心病12例，肺氣腫8例(其中合并二種及以上者15例)。對照組：男23例，女17例；年齡61～75(67.78±7.82)歲；PACHEⅡ評分7～14(10.12±1.24)分；合并糖尿病11例，高血壓10例，冠心病11例，肺氣腫8例(其中合并二種及以上者12例)。兩組患者性別、年齡、PACHEⅡ評分、合并疾病等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：1)所有患者均符合急性胰腺炎診治指南(2014)解讀[3]；2)年齡>60歲；3)報請醫院倫理委員會同意，且所有患者簽署知情同意書。排除標準：1)排除嚴重肝、腎疾病者；2)需急行手術者；3)保守治療中轉手術者；4)昏迷者。

1.3 治療方法

2組患者均進行常規治療，方法是：胃腸減壓、禁食、抗炎、靜脈補液，同時給予烏司他丁20萬U溶于5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續使用4 d，后改為10萬U/d，整個療程共14 d。生長抑素6 mg加入至50 mL生理鹽水中，微泵輸注設置速度2 mL/h 。觀察組患者在此基礎上給予加味小柴胡湯辯證治療，方藥如下：柴胡20 g、炒黃芩15 g、法半夏15 g、黨參15 g，蒼術15 g、厚樸15 g、陳皮15 g、生大黃10 g(后下)、黃連10 g、生姜5片，大棗5枚。腹脹甚者去黨參，加枳實、大腹皮；嘔吐甚者加代諸石、姜竹茹；食積者加焦三仙各15 g。水煎服，日一劑、分2次服，均以7 d為一個療程，連續服用2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 炎癥反應

觀察組和對照組治療7 d后，清晨采集2組患者的外周血，離心后收集血清檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素8(IL-8)水平。檢測方法為酶聯免疫吸附法。

1.4.2 腸道菌群數目

觀察組和對照組治療7 d后，收集2組患者的新鮮大便標本0.5 g，稀釋后接種在雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌的選擇性培養基上，37 ℃孵育24 h后分析腸道菌群的比例。

1.5 療效判定標準

參照孫繼芬等[4]對重癥急性胰腺炎老年患者的臨床觀察擬定標準：1)顯效：血淀粉酶恢復正常，臨床癥狀與體征消失；2)有效：血淀粉酶下降明顯，癥狀與體征明顯減輕；3)無效：血淀粉酶下降不明顯，臨床癥狀與體征無明顯緩解。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組顯效21例，有效14例，有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 血清炎性因子

治療前，兩組患者的血清TNF-α、CRP、IL-8水平無差異(P>0.05)；治療后，兩組炎性因子指標均明顯下降，觀察組患者的血清TNF-α、CRP、IL-8水平均明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清TNF-α、CRP、IL-8水平比較Tab.2 Comparison of serum TNF-α, CRP and IL-8 levels before and after treatment in the two

2.3 兩組患者的腸道菌群數目

治療前，2組患者腸道菌群的數目無差異(P>0.05)；治療后，2組雙歧見桿菌、乳酸桿菌明顯增加，葡萄球菌、大腸桿菌明顯減少，觀察患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌數目明顯高于對照組，大腸桿菌、葡萄球菌數目明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后腸道菌群數目比較Tab.3 Comparison of the number of intestinal flora in the two groups before and after

3 討論

急性重癥胰腺炎是臨床上較為嚴重的一類急腹癥，可伴有全身炎癥反應綜合征(SIRS)以及多器官功能障礙綜合征(MODS)的發生，預后情況較差、死亡率較高。保守治療是臨床上處理SAP的主要方法，常規治療思路是抑制胰液和胰酶釋放、減輕機體炎癥反應、保護各個臟器功能、營養支持等。生長抑素和烏司他丁是治療SAP的常用藥物，前者能夠直接抑制胰液和胰酶的釋放、改善胰腺毛細血管的血供、松弛Oddi括約肌并促進胰液引流進入十二指腸；烏司他丁是一類廣譜蛋白酶抑制劑，可以抑制蛋白酶的功能，減輕胰液對自身組織的消化作用[5]。盡管保守治療的療效較為確切，但是對于老年SAP患者，由于患者的機體功能衰退，難以迅速從疾病的創傷中恢復過來，臨床癥狀較難改善，預后情況相對較差。祖國醫學認為，急性胰腺炎屬中醫“腹痛”“心胃痛”范疇，臨床主要癥狀為上腹脹滿、疼痛，且伴有嘔吐、大便不通、發熱氣滯等表現，起病迅急，病情較復雜。主要病機為腑氣不通，多因肝脾氣機郁滯、熱、濕、瘀蘊結所致，治療之則當通腑瀉熱、行氣導滯。小柴胡湯是《傷寒論》六經辨證治療少陽病之主方、和法的代表，是治療胰腺炎的常用方，由柴胡、黃芩、半夏、白術、澤瀉、黨參、茯苓、桂枝等組成。柴胡透泄導郁滯；藥理學研究證實[6]柴胡有效成分為柴胡皂苷-d，具有抗炎、免疫調節作用，可改善腎小球上皮細胞功能、抑制蛋白尿。黃芩、黨參活血化瘀、補氣扶正；炙甘草、大棗健脾合中；生姜主治胸滿、咳逆上升、半夏主寒熱、咳逆腸鳴，與柴胡聯用可降逆止吐。諸藥合用，可行行氣活血、祛瘀止痛之效。動物實驗研究表明，小柴胡湯可有效改善流感病毒感染小鼠肺指數[7]、降低慢性胰腺炎大鼠血清丙二醛含量與提高胰腺組織超氧化物岐化酶含量[8]、減少慢性胰腺炎大鼠血清透明質酸與轉化生長因子β(TGF-β)含量[9]、增強免疫抑制小鼠免疫功能[10]。針對病人的臨床表現，辯證論治，針對早期老年SAP膽胃實熱型，治療中我們在原方的基礎上對癥加入蒼術、陳皮、黃連、厚樸、生大黃。與對照組對比收到了良好的效果，尤其是患者氣滯腹脹、疼痛，嘔吐、大便不通等癥狀得到明顯改善。

炎癥反應激活是急性重癥胰腺炎患者重要的病理特征。在炎癥反應的發生過程中，大量炎癥因子釋放入血，TNF-α、CRP、IL-8是臨床常用的炎癥因子[11]。其中CRP是一類非特異性急性時相蛋白，在炎癥反應過程中大量合成，可以反應炎癥反應的嚴重程；TNF-α是體內重要的炎癥介質，既能直接參與炎癥反應對局部組織的損傷，也能夠募集其他炎癥因子、介導炎癥反應的級聯放大[12]；IL-8由單核巨噬細胞產生的內源性趨化因子，可以在局部組織募集中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，促進炎癥因子、粘附分子等重要炎癥介質合成和分泌[13]。本研究結果顯示，觀察組患者的TNF-α、CRP、IL-8水平均低于對照組患者。提示加味小柴胡湯辯證治療有助于緩解急性重癥胰腺炎患者的炎癥反應。

在SAP的病情發展過程中，強烈的炎癥反應會導致腸道粘膜受損、屏障功能喪失；再加以患者在治療過程中需要接受禁食、腸外營養，可進一步導致腸道失去食物的刺激，腸粘膜發生萎縮、屏障功能減弱[14]。在腸道粘膜屏障功能受損的基礎上會出現腸道菌群異位，表現為大腸桿菌、腸球菌、酵母菌、葡萄球菌等致病微生物的數目增多，雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益微生物的數目減少[15]。本研究通過分析兩組患者的腸道菌群情況可知，觀察患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌數目高于對照組，大腸桿菌、葡萄球菌、酵母菌數目低于對照組。提示加味小柴胡湯辯證治療有助于改善患者腸道屏障功能。

研究表明，加味小柴胡湯辯證治療有助于緩解炎癥反應、改善腸道黏膜屏障功能，提高了臨床治療效果。其作用機制還有待于更多臨床研究與基礎研究去加以求證。