生物制品的研發現狀和發展趨勢

李敏

國家藥品監督管理局藥品審評中心

郭志鑫

國家藥品監督管理局藥品審評中心

付志浩

中國食品藥品檢定研究院

張輝*

中國食品藥品檢定研究院

一、生物制品發展現狀

（一）全球生物制品市場發展規模

隨著生物制藥技術尤其是重組技術等新技術的發展，生物制品的市場規模在全球范圍內均呈現持續增長的趨勢。據統計，2022年全球醫藥產品市場規模超過1.4 萬億美元，其中生物制品產業占比逐年增長，從2016年的2202 億美元上升至2022年的3654 億美元，在全球醫藥市場的占比超過20%，復合年增長率達7.3%。據相關醫藥數據平臺整理的2021年全球藥品銷售情況，在排名前100 位的藥品中生物制品占55 個，銷售額占比高達64%。本文列舉了2012～2022年全球生物制品市場銷售額前十位的產品，見表1。

表1 2012～2022年全球生物制品市場銷售額前十位的產品

（二）我國生物制品發展現狀

1.國家大力支持鼓勵生物制藥發展

近年來，我國高度重視生物醫藥的發展，制定并出臺了多項政策予以扶持。2021年12月工業和信息化部等九部門聯合印發的《“十四五”醫藥工業發展規劃》提出，要重點提升新型生物藥生產技術、提高疫苗應急研發生產能力。2022年5月，國家發展改革委印發我國首部生物經濟五年規劃《“十四五”生物經濟發展規劃》，確立了到2025年生物經濟規?？偭窟~上新臺階的發展目標。2022年10月，黨的二十大報告提出了推進健康中國建設，深化醫藥衛生體制改革的要求。2023年《政府工作報告》中再次提出，要推進疫苗迭代升級和新藥研制。各相關部門結合自身職能，制定了鼓勵生物制品產業發展的具體政策和措施。在多項利好政策的助力下，我國生物制品發展規?？焖僭鲩L，2022年我國生物制品市場規模已經達到4493 億元，中商產業研究院預計到2023年將達到5347 億元。

2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》發布，其鼓勵藥品研發創新，促進藥品高質量發展。自2015年以來藥品審評審批制度具體改革措施包括：完善藥品注冊法規，推進《疫苗管理法》出臺及《藥品管理法》制修訂；優化注冊審批流程，完善《藥品注冊管理辦法》及配套文件，建立突破性治療、優先審評審批程序、附條件批準程序、特別審批程序等加快藥品上市的制度；加強全過程溝通交流，建立多維度溝通交流機制；加強受理、審評、核查、檢驗等各環節協調，提高審評質量和效率；推進監管科學研究，包括針對新的研發生態轉化為“新工具、新標準、新方法”等，頒布通用型技術指南和個藥技術指南數百份；促進境內外產品同步研發和申報，推動監管標準與國際接軌。

2.生物制品研發申報情況

根據近3年國家藥品監督管理局藥品審評中心公開的審評報告，2019～2021年我國生物制品申請受理量呈上升趨勢，年均增長約26%；2021年需技術審評的生物制品受理量約為2019年的2 倍；生物制品建議批準量每年呈上升趨勢，年均增長約29%；2021年的建議批準量約為2019年的2.16 倍。根據《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》，截至2022年9月30日，已附條件批準68個品種，其中生物制品附條件批準25 個品種，涉及38 個適應癥。本文匯總了2022年我國批準的生物制品創新藥，見表2。

表2 2022年我國批準的生物制品創新藥

二、生物制品的研發情況

近年來，隨著生物制品技術不斷升級，以抗體類藥物、核酸藥物、細胞和基因治療產品為代表的新一代生物技術產品逐步成熟。據統計，目前全球有超過1000 個新的生物制品在開展臨床研究，適應癥主要集中在腫瘤、免疫、感染、心血管等疾病領域。

（一）抗體類藥物

抗體類藥物是目前全球生物制品市場中規模最大的類別，因其能夠特異性結合相關抗原，靶向性強、臨床療效確切、不良反應小，因此發展十分迅速?？贵w類藥物通常分為單克隆抗體（單抗）、雙特異性抗體（雙抗）、基因工程抗體片段[如納米抗體、單鏈可變區片段（single-chain variable fragment，scFvs）等]。此外，有的抗體還可與小分子偶聯，制備成兼具靶向性和細胞毒性的抗體偶聯藥物（antibodydrug conjugate，ADC），抗 體按照人源化程度的不同，又可分為鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。隨著近年來抗體藥物制備技術的迅速發展，單抗、雙抗、ADC 等技術的突破為抗體藥物開拓了更寬廣的發展空間。

據《2024-2029年中國生物制藥產業前景預測及投資研究報告》，在近8年間，全球抗體藥物市場均保持著10%以上的增速，并在2021年首次突破2000 億美元，與2020年相比增長16.5%，其中有23 個品種銷售額超30 億美元。自1986年首個治療性抗體莫羅單抗CD3（muromonab-CD3）被批準上市以來[1]，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）累計批準了121 個抗體藥物，包括12 個ADC 藥物、4 個雙抗藥物和105個單抗藥物，主要集中在腫瘤和自身免疫疾病領域，并延伸至神經系統、眼科、心血管疾病等領域。

1.單克隆抗體藥物的發展態勢

我國抗體產業起步較晚，但自1999年我國首個單抗藥物注射用抗人T 細胞CD3 鼠單抗獲批上市[2]，距今已發展20 多年，目前已進入快速發展的成長期。

隨著抗體藥物臨床研究不斷推進、產品商業化策略不斷完善，截至目前，我國已批準上市60 個國產抗體藥物（其中25 個創新藥），58 個進口抗體藥物。隨著眾多單抗生物類似藥的上市，生物類似藥市場將迎來爆發式增長。

2.雙特異性抗體藥物的發展態勢

2022年，全球雙抗藥物的獲批數量顯著增長，共有6 款雙抗藥物獲批上市；截至2023年9月，共計14 款雙特異性抗體藥物獲批上市，其中包含1 款國產雙抗，即康方藥業有限公司的卡度尼利單抗注射液（商品名：開坦尼），見表3。經過60 多年的發展，雙特異性抗體具備了一定的市場規模，近幾年雙抗藥物已成為國內外制藥企業的重要研發管線，熱度持續攀升。

表3 全球已上市的14 款雙抗藥物

目前，全球有超過10 款雙抗藥物處于上市申請及Ⅲ期臨床試驗階段，我國至少有3 款雙抗產品處于Ⅲ期臨床試驗階段。此外，三抗、四抗藥物的研發也已在路上，參與研發的公司包括境外的賽諾菲、強生、Harpoon 等，以及我國的浙江道爾生物科技有限公司、嘉和生物藥業有限公司等多家制藥企業，四川百利藥業集團甚至已經開展五抗藥物的研發。

3.ADC 的發展態勢

據Grand View 研究機構的數據，2015～2020年全球ADC市場規模的年復合增長率為32.9%，2021～2025年的年復合增長率將達到53.0%。隨著ADC 技術的變革，抗體精準靶向，連接子（linker）定點偶聯技術進一步優化，未來該類產品的滲透率將進一步增加，市場規模還會持續增長，2020年ADC 產品全球市場規模約25 億美元，2025年預計將增至211 億美元。

截至2022年底，全球已有15 款ADC 獲批上市，治療領域集中在實體瘤和血液瘤，如乳腺癌、宮頸癌、彌漫性大B 細胞淋巴瘤。2020年至今，我國共計7款ADC 獲批上市，其中榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司的注射用維迪西妥單抗(商品名:愛地希)是我國自主研發的一款靶向HER2 的抗體偶聯藥物，見表4。

表4 全球獲批上市ADC

4.抗體類藥物靶點分布

截至2022年6月30日，全球已批準和上市的抗體藥物共162 種，使用抗體療法的優勢源于其高選擇性和優秀的抗原結合親和力[2]。相比于其他疾病的治療靶點，癌癥和免疫相關疾病的治療靶點，如PD-1/PD-L1、CD20、腫瘤壞死因子(TNF)-α、HER2 和CD3 等將更多地被投入研究[3]。目前，已批準的抗體療法主要是為治療癌癥和免疫相關疾病適應癥而開發。本文列舉了已經獲批抗體類藥物的主要靶點分布情況，見表5。

表5 獲批抗體類藥物靶點分布

目前，我國抗體藥物研發也主要集中在抗腫瘤和免疫調節兩個領域，抗體藥物研究的熱門靶點主要包括PD-1/ PD -L1、TNF-α、血管內皮生長因子（VEGF）、HER2、CD20 和 表皮生長因子受體（EGFR）等，均已有多家藥品企業的相關抗體藥物上市或處于上市審批中，我國已逐漸成為抗體藥物在研數量最多的國家和地區之一。

5.抗體類藥物的未來研發方向

雖然在國家政策的支持下，我國治療性抗體藥物產業迅猛發展，抗體藥物品種和市場規模持續增長，但是抗體藥物的研發依然存在著研究扎堆、創新不足等問題[4]。因此，建議我國治療性抗體藥物企業，首先應著眼于對疾病的發病機制和抗體作用機制的深入了解，從而選擇合適的藥物靶點，研制具有自主知識產權的創新型抗體藥物。其次，抗體藥物的免疫原性與臨床療效密切相關。免疫原性較強的抗體藥物，尤其是采用動物來源制備的抗體藥物（如早期采用鼠腹水制備的等）容易引起嚴重的不良反應，包括過敏性反應、輸液反應、內源性免疫球蛋白交叉反應、藥物不良事件和藥動學改變等[5]。因此，完善抗體技術，提高基因工程來源的抗體藥物比例是較為有效的解決方案，通過規范流程，可使藥物的生產易于標準化、規?；?。對于基因工程抗體藥物，也需在開發過程中考慮對目的序列、生產工藝進行優化，明確序列選擇及工藝等對產品質量產生的影響，合理控制可能導致免疫原性的關鍵質量屬性，以提高工藝的批間一致性。

抗體藥物的穩定性和溶解度，同樣也是抗體藥物研發的方向。高濃度劑型可以減少給藥頻率、延長藥物作用時間、降低患者用藥負擔，但開發高濃度劑型需要解決抗體藥物的穩定性和溶解度等問題。例如諾華公司研發的靶向VEGF 的人源化單鏈抗體片段brolucizumab，其通過阻止VEGF 與VEGFR 的結合，抑制眼底血管生成，能夠用于治療年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）。得益于brolucizumab高達120mg/ml 的溶解度，其治療摩爾劑量約為同類產品的22倍，減少藥物眼內注射頻率，提高了患者的依從性[6]。

多特異性抗體，由于其能夠覆蓋更多的抗原表位，從而避免位點突變逃逸，以減少不良反應，具有更為廣闊的前景[7]。但多特異性抗體可能由于具有非天然結構，導致其穩定性降低。此外，由于多個位點引入，可能導致分子量較大，因此對實體瘤的治療效果可能產生影響，需要在給藥途徑、給藥方案或制劑處方等方面針對上述挑戰做出更多探索性和確證性研究。

（二）疫苗

1.國外疫苗市場和研發情況

據Evaluate Pharma 的分析，國際疫苗市場上GSK、默沙東、輝瑞和賽諾菲4 家企業憑借產品優勢占據了疫苗市場90%的份額。從2021年的銷售額來看，除新冠疫苗外，銷售前三位的為默沙東的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，輝瑞的13 價肺炎球菌多糖結合疫苗以及賽諾菲巴斯德的流感疫苗。

截 至2022年12月 底，全球正在研發的候選疫苗達966種，主要集中在美國、中國和西歐。研發品種集中在：新冠病毒（246 種，25%）；流感病毒（104 種，11%）；艾滋病病毒（84種，9%）。另外，猴痘疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、埃博拉疫苗、肺炎疫苗、帶狀皰疹疫苗等也是研究比較集中的幾類疫苗。從技術路線看，歐盟和美國以核酸疫苗和病毒載體疫苗為主；我國以滅活疫苗較多，核酸疫苗和病毒載體疫苗相對較少；以mRNA 疫苗為代表的第三代核酸疫苗新技術的成功應用及產業化成為疫苗研發史上的里程碑事件[8]。

2.我國疫苗市場和研發情況

近年來疫苗在我國醫藥市場的占比呈穩步上升趨勢，尤其是在新冠疫情的暴發、疫苗技術創新的推動下，據《中國疫苗行業市場前景及投資機會研究報告》，我國疫苗市場由2016年的240億元增加至2021年的760 億元（新冠疫苗除外）。隨著高附加值的疫苗國產大品種包括13 價肺炎球菌多糖結合疫苗、HPV 疫苗等的逐步上市以及在公眾疫苗接種意識提高、國家免疫規劃擴大等因素的驅動下，未來我國疫苗產業規模還將持續增加，疫苗研發更多地轉向成人疫苗。

政策利好釋放，創新疫苗申報量及批準量不斷加大。2020～2022年，國家藥監局批準疫苗產品上市（以藥品批準文號計）數目為7～15 個。2023年僅1～9月就批準上市疫苗13 個。另外，值得關注的是，2021～2023年9月，國家藥監局共批準74個產品的臨床試驗申請（含不同規格），其中九價腸外致病性大腸埃希菌疫苗、MVA-BN-RSV疫苗、重組RSV 疫苗（AS01E佐劑系統）、二價腸道病毒滅活疫苗（Vero 細胞）、凍干人用CpG佐劑狂犬病疫苗（Vero 細胞）等均是采用全新技術的創新疫苗。

從疫苗產品的地域分布情況來看，疫苗生產主要涉及18個?。ㄗ灾螀^、直轄市），其中有52 家生產企業投入疫苗的生產，北京、吉林、遼寧生產企業數量最多，分別為7 家、6 家、5家；北京、甘肅、湖北的生產企業生產疫苗品種數較多，見表6。2018～2022年我國疫苗批簽發品種和數量均保持穩中有升態勢，批簽發數量在5000～6300 批、5.37 億劑～6.35 億劑。2022年，各級機構共計批簽發57 個疫苗品種。隨著投入疫苗生產的企業增加，疫苗批簽發機構授權范圍也逐步擴大，目前已授權中國食品藥品檢定研究院和北京、上海、四川等18 家省級檢驗機構承擔指定品種的疫苗批簽發工作，見表7。

表6 我國疫苗產品的分布情況

表7 我國疫苗批簽發機構的分布及批簽發品種情況

2022年8月23日，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布我國再次通過疫苗國家監管體 系（National RegulatoryAuthority，NRA）評估。這彰顯了我國疫苗監管體系已經能夠對標國際前沿標準，疫苗產品的安全性、有效性得到保障且質量可控，為我國疫苗產品出口奠定了基礎。從2013年開始，我國共計7 家企業11 款產品通過WHO的疫苗預認證（表8），標志著我國疫苗產品的監管、研制和生產體系以及產品質量獲得了國際認可，極大地推動了我國疫苗企業國際化進程。

表8 我國通過WHO 預認證的11 款疫苗產品

3.新冠疫情與新冠疫苗對傳統疫苗的影響和改變

根據WHO 公布的數據，截至2023年3月，全球在研的新冠疫苗共計382 個，其中183個進入臨床研究，53 個被批準上市或緊急使用；疫苗類型包括mRNA 疫苗、滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗等。全球針對一種病原體、由多個國家和地區第一時間啟動多條技術路線開展疫苗研發尚屬歷史首次。

在新冠疫情的影響下，我國疫苗研發格局發生了巨大變化。首先，從技術層面來看，我國疫苗研發已呈現由跟隨性向原創性轉變，傳統滅活疫苗技術處于國際領先水平，重組蛋白和病毒載體疫苗領域實現了與國際并跑，mRNA 技術、新型佐劑疫苗等雖與國際水平還存在一定差距，但已初步具備產業化能力。其次，從疫苗產業層面來看，我國疫苗產業效率、產能、配套均得到全方位提升；多家傳統生物制品企業及新創企業進入疫苗領域；疫苗企業生產趨向大規模、高質量，且產能大幅提高；疫苗產業配套政策等得到全方位提升，原輔料及設備國產化提速，批簽發及冷鏈能力建設提升。第三，我國疫苗的國際化整體進程加快，相關企業積極參與到全球突發公共衛生事件防控及市場競爭中。3 家企業的疫苗被納入WHO 應急使用清單。截至2022年5月，我國累計向153 個國家和地區以及15 個國際組織提供了22 億劑新冠疫苗[9]；通過在境外建設疫苗工廠，推動了我國疫苗企業走向國際化；通過在境外開展臨床試驗，推動了我國疫苗評價標準與國際標準的融合。

在保障企業快速發展成長的過程中，國家藥品監管部門堅持以推動疫苗的快速研發為導向，建立了科學高效的監管科學體系，有力助推了新冠疫苗的快速研發，監管能力和水平得到有力提升并經受了實踐考驗。我國自2005年出臺《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程序》以來，在甲型流感疫苗、脊髓灰質炎滅活疫苗中多次啟動，在應對全球流感大流行、全球消滅脊髓灰質炎行動（global polio eradication initiative，GPEI）等突發公共衛生事件中發揮了重要作用，相關經驗還納入到了《疫苗管理法》框架中。此次，針對新冠疫情等全球應急狀態下疫苗及治療用生物制品的研發，我國按照統一指揮、早期介入、快速高效、科學審批的原則，對突發公共衛生事件應急處理所需藥品進行特別審批。技術標準先行，檢驗、核查、審評并行，申報資料滾動提交，臨床試驗無縫設計，接受境外數據，實現遠程核查，采用附條件批準上市，并將加快程序運行至包括上市后變更的全生命周期監管中，以滿足短期內公眾的接種需求。

4.未來疫苗的發展方向

目前，病毒載體技術、新型佐劑、mRNA 技術、反向遺傳學等疫苗新技術的應用已拓展至許多大品種，包括RSV 疫苗、登革熱疫苗，尚未攻克的艾滋?。℉IV）疫苗、巨細胞病毒疫苗、諾如病毒疫苗，以及許多治療性疫苗和腫瘤疫苗等。

經歷多次疫苗技術革命，我國疫苗產業的未來發展將更聚焦臨床急需，加強疫苗開發的規范化、創新化、規?；?、集約化和國際化，具體表現為：①我國將加速聯合疫苗的研發上市，包括境外已上市的以百白破三聯疫苗（DTaP）、麻腮風三聯疫苗（MMR）等為基礎的聯合疫苗，及其他可能提高臨床適用性、依從性的新型聯合疫苗的研發，鼓勵倡導研制及使用多聯疫苗產品。②對標國際先進技術和標準，加快疫苗已上市產品的升級換代，例如多糖蛋白結合疫苗、病毒樣顆粒疫苗等，進一步提升疫苗的安全性和有效性。③結合我國傳染病特點，布局創新疫苗品種及技術路線，并進行國內傳染病、醫院感染及耐藥菌疫苗等研發；根據WHO 等機構對廣譜疫苗的定義更新及人工智能（AI）技術的發展，加強通用疫苗靶抗原篩選和廣譜疫苗的開發。④布局更多的技術路線，推動新型蛋白疫苗、載體疫苗、新佐劑疫苗、核酸疫苗等技術路線的研發，推動新的制劑技術、遞呈系統、納米材料、給藥裝置的平臺、AI 藥物設計等技術發展；加強平臺技術發展及模型株疫苗開發，實現新發突發傳染病平臺開發及儲備；加強黏膜免疫疫苗及新型給藥途徑疫苗的開發。⑤以境外進入臨床研究或已上市的治療性疫苗為參考，重點關注腫瘤疫苗、慢性病疫苗、過敏性疾病疫苗等研發。

（三）血液制品

1.國內外血液制品市場情況

目前，全球已上市的血液制品有36 種，主要以免疫球蛋白和凝血因子類產品為主。免疫球蛋白、凝血因子和白蛋白約占70%的市場份額，其中免疫球蛋白（含特異性免疫球蛋白）約占50%的市場份額。據《2022-2027年免疫球蛋白行業市場深度分析及發展規劃咨詢綜合研究報告》，2022年全球靜脈注射用人免疫球蛋白市場規模達1107.65 億元（人民幣），我國靜脈注射用人免疫球蛋白市場在全球市場約占14.54%。

目前，我國批準上市的血液制品共有16 種，市場上以人血白蛋白和靜脈注射用人免疫球蛋白為主，人血白蛋白市場份額占據市場總份額約60%以上，其中進口白蛋白占市場供應量的60%。目前，市場對于血源制品仍然存在較大需求，但血液資源利用率低。本文總結了國內外血液制品品種的情況（表9）。

表9 國內外血液制品品種情況

2.我國血液制品生產情況

自2007年6月1日起，我國開始對人免疫球蛋白產品實施批簽發，至2008年1月1日，所有上市銷售的血液制品均實施批簽發。近5年，每年申請批簽發種類大概有12～15 種，血液制品批簽發數量也逐年增加，如圖1所示。

圖1 2018～2022年我國血液制品批簽發情況

根據國家藥監局授權，中國食品藥品檢定研究院和9 個?。ㄗ灾螀^、直轄市）的藥品檢驗機構承擔指定區域內企業生產的血液制品批簽發工作。目前，我國共有26 家血液制品生產企業，生產文號達到204 個，見表10。

表10 我國血液制品的分布情況

3.我國血液制品未來發展趨勢

隨著我國醫療水平的不斷提升，對血液制品臨床應用認識的持續提高，以及我國醫療保障系統不斷完善，血液制品消費結構將得到優化，其中白蛋白占比將繼續下降，靜脈注射用人丙免疫球蛋白及特異性免疫球蛋白等產品的投入產出比將得到提升。蛋白質分離純化、病毒去除/滅活工藝、基因工程等技術研發的強化和血漿綜合利用的提高將成為未來技術發展的趨勢。我國重組血液制品僅有注射用重組人凝血因子Ⅷ于2023年9月獲批上市，目前尚多依賴于國外進口，具有廣闊的研發前景。

（四）細胞和基因治療產品

1.細胞和基因治療產品的國內外市場情況

細胞和基因治療（cellular and gene therapy，CGT）是指將確定的遺傳物質轉移至患者的特定靶細胞內，通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異?；?，以達到治愈疾病目的的過程[10]。其優勢表現為：①個體化治療優勢。相比傳統生物制品，CGT 產品可實現個體化治療，可基于患者個體和病因差異進行個體化設計。②療效持久。細胞產品在人體內可具有一定的擴增和存續時間，基因治療可針對致病機制實現長時間或永久的基因替代、補償、阻斷和修正療效。③可實現遺傳病的治愈。CGT 可在基因水平實現遺傳病的治愈，尤其是單基因遺傳病的治愈的可能。④不良反應較少。與手術及放療、化療方法相比，部分CGT 產品的治療周期較短，不良反應類型少，程度相對較輕。全球已經批準30 余款CGT 產品，主要集中在美國和歐洲等國家和地區。據pharmaprojects 數據庫，目前，有近4000 種CGT 產品處于臨床前至上市申請階段，其中54%的產品為基因治療產品，22%的產品為非基因修飾的細胞治療產品。在基因治療產品中，體內基因的治療產品占30%。而在體外基因治療中，CAR-T 治療產品占據主導地位，約為46%，其中95%的CAR-T 細胞藥物的適應癥為腫瘤，其他適應癥還包括硬皮病、艾滋病以及自身免疫性疾病等。本文匯總了當前國內外已獲批上市的細胞治療產品，見表11。

隨著我國細胞治療產業政策支持的不斷加強，陸續發布了各類細胞治療相關的政策法規、技術規范和指導原則，細胞治療領域迅速發展。對于免疫細胞治療的發展，從早期以自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）[11]、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）等研究為主，到CAR-T 細胞療法[12]成為當前的研究熱點，全球已批準15 種免疫細胞產品上市，其中10 個為CAR-T 產品，我國已批準上市4 個。

隨著人們在細胞領域的不斷探索與發現，干細胞療法逐漸成為再生醫學以及慢性病的新療法之一。根據市場研究組織Fact.MR 的預測，到2023年，全球干細胞治療市場將達到389.1億美元，并呈現逐年增長的趨勢。據ClinicalTrials 統計，截至2023年10月，全球共開展了7805 項干細胞臨床研究，涉及200 多種適應癥。目前，國際上已批準21 個干細胞產品上市，主要用于治療骨損傷、心肌梗死等；我國已批準23 個干細胞產品進入臨床試驗，但尚無產品獲批上市。

2.細胞和基因治療的研究方向及面臨的挑戰

CGT 已成為全球生物技術領域最受關注的新興領域之一，在市場、政策等因素的驅動下，我國CGT 產業發展勢頭迅猛，市場規模呈指數級的增長。然而，與傳統生物制品相比，CGT 產品，尤其是細胞治療產品在產品生產和臨床使用方面仍面臨較多新的挑戰，包括：①部分細胞治療產品個體化差異明顯，細胞來源和產量較為有限，對生產和質量控制要求較高。②部分細胞治療產品為新鮮細胞制劑，產品效期較短，對產品質控、保存、運輸和臨床使用要求較高。③細胞治療產品作用機制復雜，體外生物學活性與臨床療效的相關性較差，無法良好預測產品的臨床療效。④CGT 產品相關的不良反應，如細胞因子風暴、神經毒性、基因脫靶風險等仍需要進一步通過產品設計和臨床應用降低風險。⑤各類CGT 產品的體內存續或療效持續時間差異較大，各類疾病的復發風險仍有待進一步考察。⑥患者身體條件、疾病進展等原因，可能無法滿足個體化細胞治療產品的生產和使用條件等。從產能提升和患者可及性的角度考慮，著眼于研發通用型細胞療法，解決生產耗時過長、工藝難以規范、產能難以提高及生產成本昂貴等問題，是未來提高細胞療法的可及性的重要發展方向。

CGT 產品在分析方法和質量控制策略方面也面臨較多挑戰。例如，來源和產量較為有限的細胞治療產品和產量較為有限的罕見病基因治療產品等，其產量可能無法滿足或支持傳統的質控策略和分析方法。另外，部分與臨床安全性和有效性直接相關的質量屬性尚未完全確定；產品質量表征和控制的方法有限，缺少新的分析技術等。針對以上問題，未來可能需要相關研究人員制定和發布更具有適用性的、具體的、標準化的分析方法技術要求和指南。

此外，對于一些個體化產品，考慮到其本身的特殊性，需要對每批次細胞治療產品的質量屬性與臨床療效進行相關性分析?；谟邢扪芯拷Y果分析，筆者認為此類產品的臨床療效除了與產品的生產工藝相關外，一定程度上還取決于患者自身的細胞狀態。因此，個體化產品的質量控制策略的制定一直以來也是該類產品研發過程中所面臨的挑戰。

三、結語

生物醫藥是面向21 世紀的高技術產業，也是我國的戰略性新興產業。生物制品主要包括疫苗、血液制品、治療用重組蛋白、基因和細胞治療產品等，在疾病的預防和治療中發揮著越來越重要的作用。疫苗的接種被認為是防控傳染病最經濟且有效的手段，為維護公眾健康和國家安全發揮了關鍵作用。隨著重組DNA 等技術的進步，各種治療用重組蛋白不斷涌現，在許多重大疾病的治療中發揮了不可替代的作用，單抗類藥物異軍突起，作為一種具有獨特優勢的生物靶向治療藥物，以其高特異性、有效性和安全性的特點，已成為近年來全球藥物研發的熱點。以基因治療、基因編輯、溶瘤病毒、干細胞和CAR-T 療法為代表的創新技術和產品不斷取得革命性的突破，為生物醫藥產業的發展帶來了新的增長點，也對藥品監管科學的發展提出了更高的要求。

我國生物制品產業在國家政策的支持下取得了長足發展，目前正處于創新產品開發和產業高速發展的重要戰略機遇期。在相關政策和科技專項的支持下，生物制品研發關鍵環節的總體能力顯著提升、產業化鏈條不斷完善，在新藥創制基礎條件及品種產出方面均取得了顯著的進步，目前已有相當數量的創新藥進入臨床研究階段，一批創新藥品獲準上市，眾多國產新藥開始走向國際市場?？梢灶A測，在“十四五”期間我國仍將有多種生物制品獲批上市，可進一步提升公眾對高質量生物制品的用藥可及性。未來我國生物制品的發展仍將以滿足臨床需求為導向，聚焦重大疾病，推動原始創新，進一步突破和提升生物制品研發和產業化全鏈條關鍵技術，保障生物制品的安全性、有效性和質量可控性，推動生物制品產業成為有影響力的戰略新興產業和支柱產業，推動我國由制藥大國向制藥強國轉變。