人呼吸道合胞病毒疫苗研發的突破及挑戰

虞結梅

北京交通大學生命科學與生物工程研究院

鄭妍鵬

北京交通大學生命科學與生物工程研究院

彭向雷

北京交通大學生命科學與生物工程研究院

付遠輝

北京交通大學生命科學與生物工程研究院

何金生*

北京交通大學生命科學與生物工程研究院

2023年是人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，RSV）疫苗研發史上值得紀念的一年。自1957年RSV被發現[1-2]至今，經過科學家們60 多年的不懈努力，在走出20世紀60年代RSV 疫苗研發失敗的陰影后，終于成功研發出可預防RSV 感染的疫苗。2023年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）先后批準了葛蘭素史克（GSK）和輝瑞（Pfizer）研發的有佐劑的Arexvy 和無佐劑的Abrysvo 兩款亞單位疫苗（subunit vaccine），用于預防60 歲及以上老年人群RSV 感染。這兩款亞單位疫苗均由RSV融合前融合糖蛋白（prefusion fusion glycoprotein，preF）組成，其中輝瑞的Abrysvo 疫苗是由RSV 的A和B亞型preF 蛋白組成的二價疫苗。2023年8月，FDA 又批準了輝瑞的Abrysvo疫苗用于32～36 周孕婦，為0～6個月的新生兒提供保護。在此之前，FDA 于2023年7月還批準了阿斯利康（AstraZeneca）和賽諾菲（Sanofi）的preF 蛋白? 表位特異性的長效單抗尼塞維（nirsevimab，商品名為Beyfortus），用于8個月以下的所有新生兒及8～19 個月有高致死風險的嬰幼兒預防RSV 感染。至此，新生兒及早產兒和患先天性心肺疾病的高風險嬰幼兒可通過被動免疫安全度過出生后1～2 個RSV 流行的秋冬季風險期，而老年人群則可通過接種疫苗獲得免疫保護。除了RSV亞單位疫苗外，還有多種候選疫苗已經進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段，包括RSV 減毒活疫苗（live-attenuated vaccine，LAV）、mRNA 疫苗、腺病毒載體疫苗（adenovirus-vectored vaccine）和顆粒疫苗等，相信未來將有更多RSV 疫苗進入臨床。

盡管RSV 疫苗研發已取得階段性成果，但要從根本上解除RSV 感染對人類健康的威脅，仍任重而道遠。美國疾病控制與預防中心（CDC）監測數據顯示，在2022～2023年RSV 流行季，因RSV 感染相關疾病住院的人群中，6～24 個月嬰幼兒住院人數約為65 歲以上人群的22 倍，嬰幼兒人群疾病負擔遠超老年人群[3]。然而，針對6 個月～5 歲的嬰幼兒和低齡兒童，尚缺乏安全、有效的RSV 疫苗。

現階段，可用于保護老年人及新生兒的RSV 疫苗研發實現了突破性進展，加快研發可用于低齡兒童的RSV 疫苗尤為迫切。本文結合筆者課題組研發經歷及國內外RSV 疫苗研發情況，對可用于預防嬰幼兒及低齡兒童RSV感染的疫苗及其研發進展進行介紹與討論。

1 背景

1.1 RSV 的致病性

RSV是單股負鏈、有包膜的RNA 病毒，基因組共有10 個基因，編碼11 種蛋白[4]。2016年，國際病毒分類委員會（ICTV）把RSV 從副黏病毒科肺病毒屬改劃至新設立的肺病毒科正肺病毒屬[5-6]。

越來越多的流行病學研究顯示，RSV 是引起包含新生兒及嬰幼兒在內的5 歲以下低齡兒童肺炎的重要病原和引起老年人群肺炎的重要病原。全球每年大約有3300 萬5 歲以下兒童患下呼吸道感染（low respiratory tract infection，LRTI），其中約有360 萬人需住院治療，10 萬余人死亡，大多數（＞97%）死亡病例發生在中低收入國家。包括我國在內的全球5 個國家（印度、中國、尼日利亞、巴基斯坦和印度尼西亞）的RSV 疾病負擔約為全球的50%，RSV 對于低齡兒童的疾病負擔遠遠超過流感，同時，RSV 也是65 歲以上老年人群肺炎的重要病原。數據顯示，美國每年有6 萬～16 萬老年人因感染RSV 住院治療，0.6 萬～1 萬老年人因感染RSV 死亡；全球有33.6 萬老年人需住院治療，院內死亡人數達1.4 萬[7-9]。在我國，RSV 也是5 歲以下兒童肺炎的重要病原[10]。此外，在低收入國家，RSV 感染是6 個月以下嬰幼兒死亡的主要原因，推測因感染RSV致死導致的全球負擔可能被低估了，同時低齡兒童一旦罹患肺炎，對其肺臟功能會產生持續性損害[11-12]。

1.2 FI-RSV 疫苗及其ERD

鑒于RSV 感染對人類健康的嚴重威脅，早在20 世紀60年代科學家們就開始了基于福爾馬林滅活RSV 全病毒（formalininactivated whole RSV，FIRSV）的疫苗研究。與對照組（5%兒童因自然感染RSV 住院）相比，接種FI-RSV 疫苗（Lot 100）的美國兒童中，在隨后因RSV 自然感染住院的患兒人數高達80%，并有2 名嬰幼兒死亡[13]。研究顯示，FI-RSV 疫苗引起了呼吸道或RSV 疾病增強作用（enhanced respiratory/ RSV diseases，ERD）[14]。FI-RSV疫苗研發的失敗對此后相關研究產生了持續的負面影響，RSV 疫苗研發一度陷入停滯狀態。

關于FI-RSV 疫苗引起的ERD，有3 個問題已經明確：一是ERD 只發生于接種FI-RSV的血清學陰性（RSV-naive）的兒童；二是ERD 的臨床表現為增強的肺部炎癥（細支氣管周圍炎和肺泡炎）；三是與FI-RSV類似、不能在體內從頭合成的亞單位疫苗存在ERD 風險。關于ERD 的發生機制，目前得到較廣泛認可的觀點是：誘導輔助型T細胞2（Th2）偏向的免疫應答、伴嗜酸性粒細胞增加；誘導產生的病毒結合抗體缺乏中和抗體活性，與病毒形成免疫復合物沉積到肺臟組織，并激活補體[14]。

1.3 RSV preF 構象疫苗

結構性或構象疫苗概念的提出及結構穩定的RSV preF 的成功設計，有力推動了近10年來RSV 疫苗的突破性研究（圖1）。研究數據顯示，結構穩定的preF 是產生高效主動免疫的關鍵因素，以preF 接種成人誘導的中和抗體滴度能夠增加10倍以上，而以RSV 融合后融合糖蛋白（postfusion fusion glycoprotein，postF）免疫僅能產生約2 倍的增加[15-18]?；趐reF 設計的、以老年人或孕婦為目標人群的4 款RSV 疫苗都取得了很好的保護效果，包括Ad26.RSV.preF（表 達preF 的26 型重組腺病毒）與RSV preF（preF亞單位疫苗）混合疫苗（強生）[19]、AS01E-佐劑的RSV preF 亞單位疫苗（葛蘭素史克）[20]、無佐劑的RSV preF亞單位二價疫苗（輝瑞）[21-22]、表達preF 的mRNA疫苗mRNA-1345（莫德納）[23]。而未采用preF 設計的多款疫苗雖然在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗中取得了較好結果，但均因未達到臨床試驗終點，先后宣布不進入Ⅲ期臨床試驗或Ⅲ期臨床試驗失?。ū?），如Novavax 公司的RSV 納米顆粒疫苗、葛蘭素史克公司的ChAd155.RSV（FNM2-1）和Bavarian Nordic 公司的MVABN-RSV（FG2NM2-1）等[24-30]。值得一提的是，在宣布退出Ⅲ期臨床試驗的疫苗中，強生于2023年3月29日突然宣布終止其正在進行的上述混合疫苗的Ⅲ期臨床試驗，該決定引起了業界的多種猜測。這是因為其Ⅱb 期臨床試驗達到了主要和關鍵性次要終點，在含安慰劑對照組的5782 名65 歲以上老年人中，該疫苗針對RSV 相關的嚴重下呼吸道感染的保護效力為80.0%（94.2%CI，52.2%～92.9%），針 對RSV 相關的下呼吸道感染任何癥狀的保護效力為69.8%（94.2%CI，42.7%～85.1%）[19]。并且，在其此前進行的Ⅱa 期、健康成人人體病毒攻擊（human viral challenge，HVC）臨床試驗中，與對照組相比，疫苗接種組在感染風險、疾病嚴重程度和病毒載量等方面也都有很大程度的降低[31]?，F推測強生做出這一決定與RSV等病毒疫苗的研發格局有關。此后，強生又宣布停止包括RSV 疫苗在內的其他病毒疫苗的研發。

圖1 1957～2023年RSV 疫苗研發主要事件

2 適用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗研發面臨的主要挑戰

2.1 RSV不同易感人群適用不同形式的RSV 疫苗

FI-RSV 疫苗引起的ERD僅見于RSV 血清學陰性兒童。也就是說，只有給沒有自然感染過RSV 的兒童接種FI-RSV 才有發生ERD 的風險，而經歷過RSV 自然感染的人群或實驗感染的動物，即使以FI-RSV 等非活疫苗（non-live vaccine）進行接種也是安全的[32-33]。這是因為RSV 自然感染雖然不能誘導宿主產生持久的保護性免疫，但是能產生CD8+CTL 等細胞活化的Th1 偏向的免疫應答，這些人群接種非活疫苗不會再出現Th2偏向的應答，因此沒有ERD 的風險。這提示我們，針對經歷或未經歷過自然感染RSV 的不同易感人群，應采取不同預防策略。例如，尚未經歷RSV 自然感染的、0～6 個月的新生兒由于免疫系統發育不成熟及受母傳抗體干擾，主動免疫難以誘導產生及時、有效的免疫保護作用，可采用以preF 亞單位疫苗免疫第三孕期的孕婦或用“疫苗樣”長效單抗免疫新生兒的策略。2023年8月3日，美國CDC 推薦經FDA 批準的貝弗圖斯單抗，用于8 個月以下的所有新生兒預防RSV 感染。此外，FDA 還批準了輝瑞的二價亞單位疫苗經免疫孕婦為新生兒提供抗體保護。值得關注的是，采用母乳喂養同樣能為新生兒提供安全且容易獲得的高效預防作用。而針對經歷過RSV 自然感染的60 歲以上老年人，獲FDA 批準的亞單位疫苗顯示有很好的保護作用。另外，腺病毒載體疫苗和mRNA 疫苗等也能誘導老年人群產生很好的保護性免疫應答。

2.2 嬰幼兒RSV 疫苗研發面臨的挑戰

除了新生兒和老年人群，嬰幼兒及低齡兒童同樣面臨RSV感染帶來的巨大危害，迄今尚無安全、有效的疫苗。這是因為研發適用于該群體的RSV 疫苗必須確保不能發生ERD，而該群體中6～24 個月的嬰幼兒許多為血清學陰性。因此，要研發適用于該人群的RSV 疫苗必須把握好以下問題。

研究者在以BALB/c 和棉鼠為動物模型的研究中發現，與FI-RSV 疫苗類似，亞單位疫苗等新一代非活疫苗由于誘導產生Th2 或Th17 偏向的細胞免疫應答，雖然可產生較好的中和抗體，但接種RSV 血清學陰性的嬰幼兒后仍存在ERD 風險，甚至當采用結構穩定的preF 蛋白和Th1 偏向的佐劑時，這種風險仍然不能避免[34-36]。由于ERD 僅發生于血清學陰性的兒童，為了避免進入臨床試驗的亞單位等非活候選RSV 疫苗用于血清學陰性兒童時出現ERD，可以利用動物模型去證實是否存在這種風險。然而，由于ERD 的產生具有復雜性（RSV F-DNA 疫苗和表達G 蛋白的痘苗病毒載體疫苗等也能誘導ERD 的產生），以及尚無可用于判斷的清晰明確的生物標志物，即使逐一進行評估，采用現有的動物模型也并不能確保ERD 完全再現（較強的中和抗體應答可掩蓋ERD），即現階段的臨床前試驗尚無法排除亞單位等候選RSV 兒童疫苗的ERD風險[14,29,36-40]。因此，亞單位疫苗和蛋白疫苗等非活疫苗難以用于接種嬰幼兒等RSV 血清學陰性兒童。另外，與SARSCoV-2 和脊髓灰質炎等呼吸道和腸道感染病原相似，如果能同時誘導黏膜局部和系統免疫應答，不僅能減輕疾病，還可通過黏膜免疫力降低病毒感染及其傳播。同時，由于嬰幼兒體內存在的母傳抗體對疫苗的免疫效力有干擾作用，與肌內注射接種相比，滴鼻免疫能更好突破這種干擾作用。因此，黏膜疫苗更適合嬰幼兒等低齡兒童接種。

3 有望用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗主要形式及研發進展

3.1 可用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗

理論上，可以在細胞內從頭合成蛋白的RSV 候選疫苗（包括RSV LAV、嵌合疫苗、病毒載體疫苗和mRNA 疫苗等），可像自然感染一樣同時誘導中和抗體和CD8+T 細胞免疫應答，產生Th1 偏向的免疫應答，不會引起ERD，因此是有望用于預防嬰幼兒及低齡兒童感染RSV 的主要疫苗形式。其中，RSV LAV、B/HPIV3-F 和ChAd155-RSV載體疫苗等在血清學陰性兒童開展的臨床試驗中，都未發生ERD[30,41-42]。另外，RSV LAV 和腺病毒載體疫苗等均可經滴鼻途徑接種，除了系統免疫外，還可同時誘導包括分泌型免疫球蛋白A（SIgA）和黏膜局部定居記憶性T 細胞（mucosal tissue-resident memory T cells，TRM）的黏膜免疫和記憶性固有免疫（trained innate immunity，TII）等三重免疫應答，因此除了能夠減輕疾病，還能更有效地阻止病毒在上下呼吸道黏膜的定殖、抵抗早期感染、阻斷病毒感染和傳播。與病毒載體和mRNA 等疫苗相比，RSV LAV 能表達可誘導細胞免疫的所有病毒抗原，而且表達的F 蛋白主要以preF 形式存在。同時需要指出的是，結合RNA 病毒反向遺傳學技術和對病毒致病機制的新認識，通過缺失RSV的NS2 和M2-2 蛋白的編碼基因和進行密碼子去優化等，可產生比野毒株毒性減弱（如因抑制宿主干擾素應答的NS2基因或抑制病毒mRNA 合成、促進病毒基因組合成的M2-2等毒力相關基因缺失，導致病毒感染宿主后復制能力下降）而免疫原性更強（如NS2基因缺失導致的宿主干擾素應答增強，或M2-2基因缺失導致包括中和抗原F 和G 蛋白等其他病毒抗原表達量增加，從而引起增強的適應性免疫應答）的第二代RSV LAV[41,43]。研究顯示，部分LAV（如黃熱病疫苗等）在沒有佐劑的情況下，單次免疫可產生終生保護作用，因此LAV 常具有很好的免疫原性[33]。目前，已有多個進入Ⅱ期臨床試驗或獲得美國FDA 快速通道資格認定的（fast-track-designation）RSV LAV，根據已發表的論文、臨床試驗信息等[29,41,43-46]，本文推測了有望進入Ⅲ期臨床試驗的RSV LAV（表2）。

表2 有望進入Ⅲ期臨床試驗的第二代RSV LAV（截至2023年9月）

3.2 可用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV LAV 疫苗主要特點及進展

目前，以未感染過RSV 的嬰幼兒為目標人群，已經和正在開展多個RSV LAV 的Ⅰ期臨床試驗，根據其中已經完成的7 個第二代RSV LAV 在安全性和免疫效力等方面的數據[47]，經分析發現，作為嬰幼兒疫苗的RSV LAV 具有以下特點及優勢。

一是安全。在將RSV LAV經滴鼻途徑直接接種6～24 個月的血清學陰性兒童時，與自然感染RSV 相同未發生ERD，即采用RSV LAV 接種母傳抗體水平下降的、6 個月以上的兒童具有很好的安全性。目前，RSV LAV是唯一一種經大量臨床試驗驗證可直接以血清學陰性兒童為目標人群的候選疫苗，所有其他形式的疫苗要在血清學陰性兒童中開展臨床試驗，必須依次完成成人、血清學陽性兒童的Ⅰ期臨床試驗。

二是高效。RSV LAV 可顯著降低RSV 感染引起的需要就醫的急性呼吸道疾?。╩edically attended acute respiratory illness，MAARI）和需要就醫的急性下呼吸道疾?。╩edically attended acute lower respiratory illness，MAALRI）。由于RSV 在嬰幼兒人群中有較高的感染率，若要開展評價RSV LAV 免疫效力的Ⅲ期臨床試驗，只需要入組相對較少人數的血清學陰性兒童就能滿足取得有臨床意義的試驗終點（對MAARI 和MAALRI 的免疫效力分別達到55%和80%）時對樣本數的要求。結合不同年份間及不同區域間RSV 自然感染率及致病率（臨床試驗中對照組受試人群因RSV感染導致的MAARI 和MAALRI發病率）的波動情況，據現有資料估算可知，最少僅需要招募540 名、最多需要招募1300 名RSV 血清學陰性兒童，就能完成Ⅲ期臨床試驗。當然，臨床樣本數大小還受嬰幼兒感染RSV 等呼吸道疾病時就醫意愿等多種因素的影響，確切的樣本數還應結合臨床試驗開展當時、當地的情況進行綜合測算和評估。

三是評價指標明確。采用空斑減少中和試驗（plaque reduction neutralizing test，PRNT）分析中和抗體滴度發現，與接種前相比4 倍及以上增加的中和抗體就能同時、高效保護宿主上下呼吸道避免感染，且能持續1年以上。這種保護作用顯然不能被完全或簡單地歸功于4 倍及以上增加的中和抗體，因為血清中和抗體難以有效滲透至鼻腔黏膜，這可能與RSV LAV 經黏膜免疫可同時誘導黏膜抗體和細胞免疫應答等有關。因此，當采用RSV LAV 經滴鼻途徑接種嬰幼兒時，用便于進行臨床分析的“4倍及以上增加的中和抗體”作為體液、黏膜和細胞等記憶性免疫應答程度的指標似乎更加合理。

四是滴鼻免疫可行。RSV LAV 完全可以同自然感染一樣，便于進行滴鼻接種。該途徑具有依從性好、不需要專業人員接種，以及能夠克服母傳抗體干擾等優勢，且經滴鼻免疫可同時誘導系統、黏膜局部和固有免疫等三重免疫應答，為上下呼吸道同時提供保護作用。而常用的肌內注射接種方式，存在依從性差和需要專業人員完成等局限性，且僅能誘導系統免疫應答，不能同時為上下呼吸道提供保護作用（這是因為滲出到黏膜表面的血清中和抗體會從下呼吸道到上呼吸道逐漸減少）。

因此，根據RSV LAV 現有臨床試驗數據及其獨特優勢，筆者認為該候選疫苗有望用于血清學陰性兒童預防RSV 感染。

4 思考

新中國成立以來，以顧方舟等為代表的疫苗研發、疾病防控和新藥審評等領域科技工作者，努力推動我國疫苗研發、評價、生產及監管全鏈條取得跨越式發展，為我國傳染病防控工作的開展奠定了堅實基礎。在RSV 疫苗研發等方面，我國雖與歐美等發達國家和地區相比仍有一定差距，但是已經具備較好的研發基礎和條件。疫苗研發是一項系統工程，為進一步推動我國RSV LAV 等RSV 疫苗加速進入臨床，筆者有如下思考供參考。

一是盡快建立及共享全國RSV 感染等呼吸道常見傳染病監控信息系統。除了新冠病毒感染等新發傳染病外，常見呼吸道傳染病持續對公眾健康造成危害，疾病負擔較為嚴重，可共享的全國性監測網絡及數據有待建立完善。不同年齡人群感染及流行狀況和疾病負擔，以及低齡兒童血清流行病學等基礎數據，對于疾病防控、預警和疫苗免疫效力評價及社會經濟效益分析等都具有重要的科學和應用價值。因此，建立規范、動態、公開、穩定的常見呼吸道傳染病監測信息系統勢在必行。

二是加快制定和規范我國RSV 疫苗安全性和免疫效力評價標準。鑒于歷史原因及RSV疫苗研發存在的巨大風險，我國在RSV 疫苗研發上的投入有待加大。面對突然形成的RSV 疫苗研發風口，國內多家疫苗企業紛紛布局RSV 疫苗領域，這對RSV 疫苗研發能力建設提出了迫切要求。例如，在RSV 疫苗臨床前研究中，應解決好用于疫苗效力評價的棉鼠產能不足的問題，盡快建立和規范可實現RSV中和抗體滴度高通量分析的方法，及早探討和確定符合我國國情的科學、合理的RSV 疫苗臨床試驗終點及其樣本人群規模。對于進入Ⅱ期臨床試驗的RSV 疫苗，建議合理借鑒國外經驗，如招募健康成人開展Ⅱa 期人體病毒攻擊試驗（HVC），以更好地確定疫苗安全性和免疫效力，且應及時對此做法的科學性、合理性和可行性進行論證及評估，并制定相應的監管措施。

目前，RSV 疫苗研發面臨的主要挑戰是需要盡快為6 個月以上的血清學陰性嬰幼兒及低齡兒童提供安全、有效的疫苗?；诜聪蜻z傳學技術及具有雄厚研究基礎的RSV LAV 在減毒活性和免疫原性的平衡方面已取得巨大進步。臨床試驗數據也顯示，RSV LAV 是可用于血清學陰性嬰幼兒及低齡兒童的最有競爭力的候選疫苗之一，有望成為繼結構性疫苗后RSV 疫苗研發的新突破點。為更好發揮我國的制度優勢，加快RSV LAV 的研發步伐，建議我國疫苗研發相關部門積極組織、引導和協調，充分調動企業、高校和科研單位的積極性和創造性，及早啟動項目立項工作以加強科研攻關及交流合作，推動具有自主知識產權的RSV LAV 早日進入臨床，進一步提高我國嬰幼兒和低齡兒童的健康水平。

RSV疫苗研發在2023年取得的積極進展對國內外疫苗企業的產品布局產生了一定的影響。在我國，RSV 疫苗研發熱度迅速升溫，許多疫苗企業陸續進軍該領域，其中mRNA 疫苗和亞單位疫苗是主要研發方向，推測與這兩種疫苗認知度高、風險低、周期短、易獲得投資方的關注及靶向老年人群有關，也不排除部分企業存在用一款疫苗試圖覆蓋所有人群的研發思路，但對于RSV疫苗研發而言，這種判斷具有很大風險，相關企業應持謹慎態度。與此同時，帕斯適宜衛生科技組織（PATH）2023年9月發布的數據顯示，許多國外企業紛紛撤除或停止已進入臨床試驗的RSV候選疫苗，只有少數幾家公司仍致力于RSV 疫苗研發，如賽諾菲專注推進可用于嬰幼兒的RSV LAV 研發，莫德納正在研發可用于老年人群的mRNA 疫苗等[48]。建議我國相關企業合理借鑒國外企業做法，高度關注疫苗產品的市場格局、發展前景以及創新性。

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5 小結

21 世紀以來，以科學和技術進步主導的RSV 疫苗研發取得了全面發展和豐碩成果?；赗SV F 蛋白融合前構象的preF 亞單位疫苗能誘導老年人和孕婦產生有效的保護性免疫應答，改寫了以往RSV 疫苗研發受阻的被動局面。這一成果來源于結構性疫苗概念，也是迄今結構性疫苗最具標志性的成果。2023年5月獲美國FDA 批準的兩款preF 疫苗實現了RSV 疫苗零的突破，為進一步降低老年人群肺炎風險提供了新防護；2023年7月 和8月先后獲批的“疫苗樣”長效單抗貝弗圖斯和用于孕婦的preF 疫苗，為降低新生兒和高風險兒童RSV 肺炎發病率提供了更加多樣化的選擇。自此，隨著上述疫苗和抗體的應用，老年人和新生兒的健康水平有望進一步提高。由此可見，2023年必將成為RSV疫苗史上具有里程碑意義的一年，同時也將拉開新款RSV 疫苗上市的大幕，從而成為RSV 疫苗研發的新起點。除了亞單位疫苗，有多年研發基礎的RSV LAV 正蓄勢待發，新秀mRNA 疫苗正如日中天，可覆蓋不同人群的RSV疫苗也勢必不斷涌現，尤其是適用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV LAV 及其黏膜應用有望為RSV疫苗研發帶來新的突破。