肺隱球菌病合并多發骨質、皮膚損害1例并文獻復習

趙陽陽 李平 閆玉杰 馮友繁 魏小芳 伏媛 黃秀娟 李青芬 張啟科

(1.甘肅省人民醫院血液科,蘭州 730000;2.靜寧縣中醫醫院內科,靜寧 743400)

隱球菌病是由酵母樣新生隱球菌(Cryptococcusneoformans)引起的亞急性或慢性深部真菌病。

20世紀80年代以來,隱球菌感染發病率隨艾滋病的流行而上升,目前已成為艾滋病患者最常見的機會性感染之一,但國內易感人群仍以免疫缺陷者、長期應用廣譜抗菌藥物、腎上腺皮質激素、免疫抑制劑的患者為主。近年來,關于免疫功能正常人群感染的病例也日漸增多。隱球菌主要侵犯中樞神經系統和肺,但亦可侵犯骨髓、皮膚、黏膜和其他內臟[1-3]?，F報道1例新生隱球菌感染肺臟,同時骨及皮膚受損的病例。

1 臨床資料

患者,男,36歲,2022年3月19日因胸悶氣短3個月余入院,患者自述3個月前無明顯誘因出現胸悶、氣短,無畏寒、發熱,無咳嗽、咳痰,無咯血等不適,未診治,入院前1個月患者癥狀逐漸加重,伴間斷發熱,最高體溫39.0 ℃,外院就診行胸部CT提示：①左肺空洞占位;②左肺下葉結節;③雙肺感染;④少量心包積液;⑤胸椎骨質增生、骨質疏松;⑥胸5、7、9、10楔形改變;⑦考慮雙側肋骨多處陳舊性骨折?；颊邽榍筮M一步診治,以“肺腫物”收治入院。否認艾滋病、結核及其他傳染病史,無禽類接觸史,無外傷史。

入院查體 雙下肢皮膚可見大量皮疹,表面脫屑(見圖1),胸壁壓痛,胸椎椎體壓痛陽性,胸骨隆起。

實驗室檢查 血常規：白細胞：12.3×109/L,中性粒細胞%：90.0%,血紅蛋白：129 g/L,血小板：202×109/L;生化全項：肝、腎功能及血糖、血脂均正常;呼吸道各類病原體DNA檢測可見流感嗜血桿菌陽性;白介素2受體：859 U/mL,HIV抗體陰性;血清腫瘤標志物均正常。結核菌特異性細胞免疫檢測陰性;真菌感染二項：曲霉半乳甘露聚糖定量：0.59(<0.5S/CD);1,3-β-D葡聚糖：22.4 pg/mL(60～100 pg/mL),痰病原學檢查均陰性。腦脊液常規、生化、細胞學及培養均為陰性,頭顱核磁未見異常。免疫功能：IgG 6.17 g/L(8.6～17.4 g/L),IgA 0.60 g/L(1.0～4.2 g/L), IgM 1.05 g/L(0.5～2.8 g/L),補體C3,補體C4均正常。

影像學檢查 胸部增強CT：雙肺多發異常密度灶,考慮炎性病變;胸骨、雙側肋骨及胸椎骨質密度不均,胸椎多個椎體略變扁,考慮多發性骨髓瘤,建議ECT檢查(見圖2、3)。L輕鏈(lambda light chain)：2.91 g/L,K輕鏈(kappa light chain)：4.24 g/L。ECT：胸骨、雙側多根肋骨及脊柱多個椎體骨質代謝異?；钴S灶,考慮為惡性病變。PET-CT：全身多發骨質疏松,以脊柱椎體及盆骨諸骨為著,結合臨床可符合多發性骨髓瘤改變,并胸5、7、9、10椎體壓縮性骨折,多發肋骨骨折：雙肺多發團片狀密度增高灶,左肺上葉尖后段病灶空洞形成,伴FDG高攝取,結合臨床及病理,符合肺部炎癥。雙肺條索灶,雙側胸腔及心包少量積液。

診斷過程 肺部惡性腫瘤?骨腫瘤?多發性骨髓瘤?進一步完善：免疫固定電泳：IgM及輕鏈L弱陽性;骨髓細胞形態學：漿細胞2%;骨髓活檢：送檢骨髓伴出血,可見成熟小淋巴細胞及漿細胞,伴纖維組織增生;骨髓活檢免疫組化：未見原始細胞增多及髓外轉移性惡性腫瘤。骨髓流式細胞學：未見異常單克隆性漿細胞群體。染色體核型分析：46,XY[20]。TCR基因重排：陰性;免疫球蛋白(Ig)基因重排組套：陰性。CT引導下經皮肺穿刺、肋骨穿刺活檢提示： (左肺上葉)結合免疫組織化學及組織化學染色結果：符合慢性炎病理改變,伴廣泛變性、壞死,合并真菌感染(隱球菌)(見圖4～6)。 (肋骨)少許骨及骨髓組織：紅骨髓(造血成分)與黃骨髓(脂肪成分)比例大致正常。紅系、粒系比例未見明顯異常,可見巨核細胞。未見明確腫瘤細胞未見轉移性病變。診斷為肺隱球菌病。

治療 給予氟康唑400 mg 1次/日治療,治療2周后體溫正常出院,出院繼續服藥。隨訪3個月,患者再無發熱,骨痛明顯好轉,皮膚皮疹均消退。

2 討 論

隱球菌存在于土壤、鴿類、水果、牛奶及正常人體中,其他鳥類如金絲雀、鸚鵡、麻雀、野雞、云街等的糞便中偶然亦可找到隱球菌。引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌,兩種隱球菌的無性繁殖體均為無菌絲的單芽孢酵母樣菌,在體外為無莢膜或僅有小莢膜,進入人體內后很快形成厚莢膜,有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加,致病力明顯增強[1]。

呼吸道傳播是人體重要感染途徑,常見感染部位為中樞神經系統和肺,皮膚和骨骼等感染較少見[4-8]。本例侵犯肺、骨骼及皮膚等多個部位。肺隱球菌病早期臨床表現不明顯,約1/3患者無明顯癥狀,或在體檢時發現,少數患者可出現低熱、咳嗽咳痰、胸悶氣短、呼吸困難等癥狀[9-10],急性重癥多見于服用免疫抑制患者,臨床表現為嚴重急性下呼吸道感染,有高熱、呼吸困難等癥狀,伴有明顯的低氧血癥,可發展為急性呼吸衰竭,如不及時診治,病死率較高[5,8]。本例患者初期表現為胸悶氣短,后期出現發熱及骨痛、皮膚瘙癢,考慮后期出現播散性感染。肺隱球菌病極易誤診,尤其是對于合并骨損害的患者,臨床上極易誤診為肺惡性腫瘤性疾病或其他腫瘤骨轉移等。本例患者肺部占位性病變,伴骨質破壞,同時有血清免疫固定電泳陽性,不除外多發性骨髓瘤。但行骨髓相關檢查后排除多發性骨髓瘤及其他漿細胞疾病。

圖1 患者診斷時雙下肢皮膚損害

血清蛋白電泳技術可用于鑒別血清蛋白的分布情況,對一些疾病如肝硬化、腎病、各種肝病、多發性骨髓瘤等均有提示和輔助診斷價值,其另外一個作用是用于鑒別M蛋白。血清免疫固定電泳用于鑒別M蛋白的類型,對多發性骨髓瘤具有診斷價值[11],但在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病中均可出現陽性[12-13]。本例患者血清免疫固定電泳示IgM弱陽性,輕鏈L弱陽性,電泳圖形在γ球蛋白區,可見于炎癥、感染的急性感染發病初期[14],完善相關檢查后排除漿細胞疾病、自身免疫性疾病及腫瘤性疾病,故血清免疫固定電泳陽性考慮與感染相關。

肺隱球菌感染的影像學表現復雜多樣,易與其他肺部疾病,如肺結核、肺炎、肺部腫瘤等影像表現交叉重疊[15-17]。文獻報道[18-19]肺隱球菌的特異性CT表現為病變位于胸膜下端,形態上主要變現為單發結節或腫塊,往往合并分葉征、暈征、支氣管充氣征以及毛刺征等。但對于肺隱球菌的診斷,組織學活檢仍為“金標準”。該患者胸部CT提示左肺空洞占位,疑似腫瘤病變,行胸部增強CT考慮肺部炎性病變,PET-CT檢查,提示多發骨骨質疏松,左肺上葉尖后段病灶空洞形成,伴FDG高攝取。影像學表現不特異,行組織活檢后診斷為肺隱球菌病。通?？赏ㄟ^經皮肺穿刺活檢、經支氣管鏡肺活檢及等方法得到組織標本,臨床上結合臨床表現以及顯微鏡檢查結果進行診斷,再通過真菌培養或組織染色加以確認。

肺隱球菌病的治療方案,需結合患者的免疫狀態制定,主要使用的藥物有氟康唑、兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、氟胞嘧啶。如果氟康唑不能耐受或禁忌的患者,可使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑。若藥物治療無效可考慮手術治療[1,20]。本例患者年輕且無免疫功能缺陷,給予氟康唑治療后患者臨床癥狀及體征均明顯好轉,復查胸部CT肺部包塊較前明顯縮小,目前仍在隨訪治療中。

隱球菌感染累及骨及皮膚者臨床上較少見,其臨床表現及影像學特征缺乏特異性,確診主要依靠組織病理學和病原學檢查,及時診斷及治療后,多數患者預后良好。當臨床上出現不能解釋的骨骼病變時應注意隱球菌感染可能,特報道此病例以引起臨床醫師關注。