白血病單倍體移植后侵襲性肺曲霉病1例

沈杰 邢榮格 蘇國宏

(1.滄州市中心醫院血液二科,滄州 061000;2.滄州市中心醫院病理科,滄州 061000)

近20年來,隨著造血干細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療等日漸增加,廣譜抗生素、糖皮質激素及免疫抑制劑的廣泛應用,侵襲性真菌病的發病率呈顯著上升趨勢。且致病真菌所致疾病臨床特征迥異,尤其在免疫功能低下患者中臨床癥狀隱匿或不典型,早期診斷困難,成為患者病死率上升的重要原因之一。本文報道1例常規微生物學無線索、組織病理學方法診斷的造血干細胞移植后合并侵襲性肺曲霉病。

1 病例資料

患者,男,28歲,2021年10月25日入院。入院輔助檢查：血常規：白細胞1.68×109/L,血紅蛋白82 g/L,血小板190×109/L。外周血分類：可見少量幼稚細胞。胸部CT未見感染灶。骨髓涂片、流式、融合基因、染色體等檢查確診為急性T淋巴細胞白血病(Pro-T-ALL)。

治療 VD/MCP誘導化療1個療程達完全緩解,后序貫VMCP/HD-MTX方案鞏固化療,并腰穿+化療藥物鞘注6次,腦脊液檢測未見異常。異基因造血干細胞移植是成人急性淋巴細胞白血病的唯一根治途徑,該患者無同胞兄弟姐妹,放棄中華骨髓庫尋找無關供者,故行單倍體外周血造血干細胞移植。

患者預處理、供者干細胞回輸后,迅速進入粒細胞缺乏階段,且同時大劑量免疫抑制劑應用,符合侵襲型真菌病高?；颊?依照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》[1]采用泊沙康唑混懸液口服一級預防真菌感染。

后患者逐漸出現發熱,伴口腔潰瘍、痔,應用亞胺培南/西司他丁、利奈唑胺抗菌處理后體溫下降,感染灶恢復。干細胞回輸后+18 d體溫復升,最高39.5 ℃,無明顯呼吸道癥狀,PCT、C反應蛋白、G/GM、病毒相關檢查無陽性提示,參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》[1]中侵襲性真菌病診斷級別和相應抗真菌治療策略,患者具備宿主因素,雖未確定侵襲性真菌病,需診斷驅動治療,故泊沙康唑調整為靜脈輸注伏立康唑,體溫無下降。+34 d出無菌層流病房,復查胸CT：右肺下葉新出現低密度結節,細長毛刺狀。同時患者出現輕微咳嗽,體溫欠平穩,考慮伏立康唑靜脈應用2周無明顯改善,且出現輕微肝功能受損,調整為口服制劑,聯合卡泊芬凈靜脈應用?？ú捶覂綮o滴2周后復查胸部CT提示病灶較前無明顯改善,仍有間斷發熱,體溫最高38.3 ℃,伴干咳、無痰,至此,驅動治療4周,療效評判：無效。此期間監測G/GM試驗持續為陰性,病毒相關檢查無陽性證據,因血小板重度減低,未行氣管鏡檢查,原發血液病評估為穩定狀態。

+60 d,患者血小板較前恢復,發熱及刺激性干咳同前,評估其凝血功能可耐受有創操作,遂行CT引導下右肺病灶穿刺。穿刺組織送微生物學檢測未見細菌、真菌。穿刺組織病理學檢查回報：快速石蠟切片(肺腫物穿刺)慢性炎癥伴纖維組織增生,可見霉菌(曲霉)。P63(-),CK7肺泡(+),TTF-1肺泡(+),Syn(-),LCA(-)。據以上病史、影像學檢查、病理檢查確診為侵襲性肺曲霉病(見圖1～4)。

+60 d起,調整為兩性霉素B脫氧膽酸鹽(amphotericin B deoxycholate,AmB)靜脈輸注聯合AmB霧化吸入,補鉀;霧化治療后干咳減輕,累計應用2周,干咳癥狀消失;靜脈AmB累計應用1個月,最高劑量35 mg/d,患者出現腎功能異常,血肌酐最高181 μmol/L,尿量正常,AmB減量至25 mg/d后肌酐自行恢復至正常。AmB應用后1個月(+90 d)復查胸部CT提示原穿刺病灶較前略有縮小,未見新發感染灶?；颊叱鲈赫{整為口服伊曲康唑應用2個月。

后期隨訪 +120 d：無發熱、無咳嗽,胸部CT同+90 d,病灶無明顯變化。+180 d：無發熱、無咳嗽,胸部CT病灶基本消失。原發病血常規提示三系平穩,骨髓微小殘留病灶為零,造血干細胞嵌合度99.5%,無移植物抗宿主病,抗排異藥物逐步減停。

2 討 論

國內有臨床研究表明,造血干細胞移植患者侵襲性真菌病的發病率為7%～14%,ICU侵襲性真菌病占醫院獲得性感染的8%～15%。其易感人群為免疫功能低下患者,因此高發于血液、ICU、移植以及呼吸和感染領域。其中血液科患者(骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者)比重約占61%,感染和呼吸科患者約占17%,主要集中在艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者;ICU和移植患者的比重約占15%,多為實體器官移植、大型手術和胃腸外營養的患者。

目前侵襲性真菌病診斷方法主要為兩類：微生物學方法和組織病理學方法。

微生物學方法：①真菌直接鏡檢。該方法操作簡便、適用于多種臨床樣本,如支氣管肺泡灌洗液、痰液、尿、糞、分泌物、腦脊液、引流液等,可快速出報告,有重要臨床價值,但存在假陰性、敏感性不高、難以明確菌種、無藥敏結果等問題。②真菌培養和鑒定。該方法對于診斷感染以及確認致病真菌種類有重要價值,不過存在耗時較長、陽性率低以及難以區分定植與感染的問題。③血清學方法。該方法適用于侵襲性真菌病的早期診斷,耗時短,結果報告迅速,常用方法為隱球菌抗原檢測、GM實驗和G實驗。④分子生物學方法。該方法能在較短的時間內檢測到含量很低的真菌DNA,有利于真菌感染的早期診斷,目前常用方法為熒光定量PCR方法、二代測序(mNGS),但mNGS尚不作為常規檢測推薦,疑難病例可開展對無菌組織、無菌體液或支氣管肺泡灌洗液的二代測序。

圖1 支氣管黏膜慢性炎癥(×100)

組織病理學方法[2]：組織病理學檢查是診斷侵襲性真菌病的確診證據,意義重大。經真菌特殊染色,組織中更容易發現病原真菌。

血液病/血液腫瘤患者在化療、放療、免疫治療后進入粒細胞缺乏階段,因為廣譜抗菌藥物的使用、腫瘤負荷不穩定、器官移植及免疫抑制劑、糖皮質激素的使用及各種導管侵入性操作的進行,易致肺曲霉病。肺曲霉病的臨床表現無特異性,確診依賴病理檢查,早期診斷困難,治療效果差,病死率高[3]。本文報道的年輕急性淋巴細胞白血病患者,行單倍體造血干細胞移植后出現不明原因發熱,一級預防后突破,隨之進入驅動治療,療效不佳。影像學提示肺部毛刺樣病灶,多種微生物學方法檢測(真菌直接鏡檢、真菌培養和鑒定、血清學方法)均未能明確致病菌。最終在血細胞恢復后通過病理檢查得以確診,也進一步指導臨床用藥,取得良好效果,而兩性霉素B脫氧膽酸鹽應用過程中出現的輕微腎損害可通過減低劑量、調整劑型、口服補液鹽等方式降低臟器損害[4]。

目前復雜的感染性疾病逐漸增加,只有精準、快速的病原學診斷才能幫助臨床醫師及時優化抗菌藥物的使用,提高治愈率。在微生物學檢測方法不能提供有效證據時,積極進行病理組織學檢查有助于明確診斷。真菌感染組織病理表現多為化膿性肉芽腫或結核樣肉芽腫,難以與結核、非結核分枝桿菌及某些寄生蟲病區分。組織病理學檢查關鍵是發現真菌成分,需要借助真菌特殊染色,包括六胺銀染色(GMS)或過碘酸錫夫染色(PAS)[5],有時僅依靠組織中真菌形態差異往往難以確定菌種,所以病理檢查的同時應進行真菌培養,以提升陽性率。

除病理學檢測方法外,近年NGS檢測技術在感染性疾病的診治中逐漸發揮越來越重要的作用。雖然NGS因檢測費用高,尚不作常規推薦,但對疑難病例可嘗試用無菌組織、無菌體液或支氣管肺泡灌洗液進行二代測序,有助于及早明確致病菌。

綜上,血液腫瘤合并侵襲性真菌病較普通人群發病患者略有不同,更需強調早期診斷、分層治療,高?；颊咛岢盟幏e極預防,突破后即便不能確診IFD,也需盡快進入診斷驅動治療[1]。血液病/血液腫瘤患者多因體弱、重度貧血、重度血小板減少等因素,在難以配合支氣管鏡檢查的情況下,在嘗試真菌直接鏡檢、真菌培養和鑒定、血清學方法后如仍不能明確致病菌,可考慮血液制品支持基礎上完善組織病理檢查協助尋找證據。對于復雜感染病患者,只有在精準診斷基礎上,合理用藥,最大限度規避藥物不良反應,才能早期受益,避免遷延不愈的感染導致原發疾病治療受阻或惡化。