真菌菌群在銀屑病中的作用研究進展

牛凡琪 李怡霏 周文麗 王思農

(1.甘肅中醫藥大學,蘭州 730000;2.甘肅中醫藥大學附屬醫院,蘭州 730000)

銀屑病是一種免疫介導的慢性皮膚疾病,全球有2%～3%的人口受到影響[1]。研究表明,細菌、真菌和病毒組成的皮膚微生物群落在銀屑病發病機制中起著重要作用[2]。在皮膚微生物群落中,真菌微生物群落在最近幾年中受到了越來越多的關注,真菌微生物群落指的是定居于皮膚表面和皮下組織的真菌群落[3]。與健康皮膚相比,銀屑病皮損中真菌微生物群落的特點是馬拉色菌(Malassezia)和念珠菌(Candida)的豐度更高[4-5],現對真菌菌群在銀屑病中的作用研究進展作一綜述。

1 銀屑病皮損中真菌微生物群落的組成

人體皮膚表面是一個復雜的生態系統,包括多種微生物的存在。其中真菌菌群是一種重要的微生物群落,其種類和數量的變化可能會對人體健康產生影響[3]。近年來,越來越多的研究表明,銀屑病患者的真菌菌群存在明顯的異常[4]。馬拉色菌隸屬擔子菌門(Basidiomycota),是一種嗜脂性酵母菌,至少由18個菌種組成,其中球形馬拉色菌(M.globosa)、限制馬拉色菌(M.restricta)、合軸馬拉色菌(M.sympodialis)和糠秕馬拉色菌(M.furfur)是最常見的菌種,主要存在于人體油脂分泌較多部位,如頭皮、面部和胸背部[6]。研究表明,銀屑病患者的馬拉色菌菌群數量明顯增加[7],可在皮損中檢測到高表達[8]。馬拉色菌的豐度增加,真菌細胞會聚集在一起,形成生物膜[9-10]。念珠菌隸屬子囊菌門(Ascomycota),包括白念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)和克柔念珠菌(C.flexor)等,通常存在于正常人的口腔、腸道及陰道,也常見于銀屑病皮損中,白念珠菌是其中最為常見的致病菌,占念珠菌感染的75%[4-5]。念珠菌可以激活適應性免疫系統誘導產生自身抗體抑制角質形成細胞[11],并與銀屑病的嚴重程度相關[12]。白念珠菌可以定植在健康人體內,當機體免疫力下降或黏膜受到損傷時會引起感染[13-14]。

2 真菌微生物群落與宿主免疫系統之間的相互作用

真菌微生物群落包括各種真菌物種,包括共生菌、機會性致病菌和互利共生菌等[3]。真菌微生物群落與宿主免疫系統之間的相互作用是復雜的,涉及先天和適應性免疫反應[15-16]。真菌微生物群落可以通過激活或抑制宿主免疫系統的反應,調節宿主免疫系統的平衡[15]。例如,馬拉色菌感染通過釋放炎癥介質和抗原激活宿主免疫系統?？乖粯渫粻罴毎?dendritic cells, DC)、巨噬細胞(macrophages)和中性粒細胞(neutrophil)等免疫細胞識別,促進T細胞克隆擴增,產生并釋放TNF-α、IL-17和IL-23等細胞因子加重銀屑病,從而激活先天和適應性免疫反應[17]。同時,馬拉色菌還可以通過表面分子模擬宿主免疫分子,欺騙宿主免疫系統,抑制宿主免疫反應[18]。真菌細胞及其成分可以激活免疫細胞表面上的各種模式識別受體(PRRs),包括Toll樣受體(TLRs)、C型凝集素受體(CLRs)和核苷酸結合寡聚化域(NOD)-樣受體(NLRs)[19-20]。真菌微生物群落可以影響宿主免疫系統的發育和成熟,人類胎兒在母體內就已經暴露在真菌微生物群落中,且在嬰兒期時,真菌微生物群落也會影響宿主免疫系統的形成和成熟[21]。研究表明,真菌微生物群落可以通過激活宿主免疫系統、釋放代謝產物等方式來促進免疫系統的發育和成熟[22]。如新生兒暴露于念珠菌等真菌可以導致調節性T細胞(regulatory cells, Tregs)和調節性B細胞(Bregs)的擴增,進而促進免疫耐受[23]。真菌細胞及其成分通過激活PRRs誘導T細胞產生炎癥因子[17,20],進而促進輔助性T細胞17(Th17)細胞分化和激活,Th17細胞在銀屑病的發病中起著重要作用[24]。真菌微生物群落可以通過產生多種代謝產物、抗微生物肽(antimicrobial peptides, AMPs)和抗菌物質等[25-26],起到抑制其他真菌、細菌和病毒生長的作用,從而提高宿主對真菌感染的免疫抗性。念珠菌可以通過產生β-葡聚糖、多糖等抗原物質激活宿主免疫系統,促進T細胞活化,從而提高宿主的免疫抗性[27]。此外,真菌微生物群落還可以通過競爭作用來減輕宿主對真菌感染的負擔,提高宿主的免疫抗性[28]。真菌抗原可以被抗原呈遞細胞(APCs)呈遞給T細胞,導致T細胞激活和分化為Th1、Th2和Th17效應細胞[29]。Th1、Th17效應細胞可以產生細胞因子和趨化因子(chemokines)加重銀屑病[30]。真菌微生物群落與宿主免疫系統之間的相互作用失調導致免疫系統異常反應,從而引發多種疾病[31-32],例如真菌微生物群落的失調,以病原真菌過度生長和有益真菌減少為特點,與哮喘、過敏和銀屑病等多種疾病相關聯[31-33]。當宿主免疫系統受到真菌感染激活時引發炎癥反應、過敏性疾病和自身免疫性疾病(銀屑病)等[34],例如,念珠菌感染后激活宿主免疫系統,CD4+T細胞活化和異常增殖導致免疫系統失衡,Th1和Th17細胞產生IL-17、IL-23等促炎細胞因子,導致角質形成細胞異常增生。此外,真菌微生物群落的異常增長和失調也可能引發宿主免疫系統的異常反應,導致肺炎、侵襲性真菌感染和銀屑病等[35](見圖1)。

圖1 真菌微生物群落與宿主免疫系統之間的相互作用機制

3 真菌微生物群落參與銀屑病發病的潛在機制

3.1 馬拉色菌

真菌菌群對銀屑病的發病、進展和治療均具有一定的影響[5]。研究發現,馬拉色菌密度與銀屑病患者病情嚴重程度呈正相關,說明馬拉色菌感染對銀屑病患者病情發生和發展均具有促進作用[36]。馬拉色菌是一種寄生于人體皮膚的嗜脂性酵母菌,可通過加快銀屑病患者分解細胞脂質而大量增殖[37]。馬拉色菌可引起患者皮膚淺表角質層感染,損傷皮膚角質層,降低皮膚屏障防御能力,同時通過分解細胞脂質引起炎癥反應,進而引發局部皮膚炎癥、免疫紊亂而誘發銀屑病[38]。同時,馬拉色菌還可通過影響患者體內輔助性T淋巴細胞亞群分化引起免疫系統異常反應,誘發或加重銀屑病[6,39]。馬拉色菌侵入患者皮膚組織初期即可對非特異性免疫細胞產生刺激作用,促進輔助性T淋巴細胞激活、增殖和分化,引起輔助性T淋巴細胞1(Th1)/輔助性T淋巴細胞2(Th2)水平紊亂,進而對患者機體免疫功能產生影響,促進銀屑病患者病情進展[40]。TNF-α是Th2相關的先天性免疫炎癥反應因子,其可誘導記憶T淋巴細胞及巨噬細胞活化,引起T淋巴細胞功能異常,導致細胞繼發性增殖過度及皮膚表層角質形成,對機體免疫系統抵抗及清除馬拉色菌入侵產生影響,進而促進銀屑病的發生和發展[41]。此外,馬拉色菌還可以促進甘油三酯代謝、加速皮膚細胞增殖,從而加重銀屑病[42]。馬拉色菌細胞壁中的酵母菌多糖(MPS)可以刺激人體免疫系統產生炎癥反應,從而引發銀屑病[43-44]。馬拉色菌還可通過產生特定酶和脂質激活免疫系統,免疫細胞向皮膚聚集,進而誘發或加重銀屑病[45-46]。銀屑病患者發生馬拉色菌感染后,富含P物質(substance P,SP)的相關神經受到破壞,使得SP在外周循環中的含量升高,引發Koebner現象,進而促進銀屑病的發生和發展,同時在此過程中機體防御功能相應促進兒茶酚胺(catecholamines,CA)合成增加,進一步促進SP合成,形成惡性循環[47]。馬拉色菌的生物膜可以激活先天免疫系統并誘導產生炎癥因子[10],如白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α),進一步加重銀屑病。此外,真菌菌群的變化還可以影響銀屑病患者對藥物的治療反應,如馬拉色菌菌群的代謝產物可以降低皮膚細胞對光線的敏感度,從而影響光療的效果[48]。

3.2 念珠菌

念珠菌是存在于健康人體皮膚和黏膜上的共生微生物[49]。然而,在免疫缺陷、抗生素使用或糖尿病等情況下,念珠菌會過度生長并引起感染[50]。研究表明,與健康對照組相比,念珠菌感染的銀屑病患者患病率增加[51]。此外,在銀屑病斑塊中檢測到念珠菌,其在銀屑病的發病中可能發揮一定作用[52]。研究發現,念珠菌溶素是白念珠菌的致病因子之一,其可能通過表皮調節素重組蛋白(recombinant epiregulin, EREG)、Epigen蛋白重組蛋白(recombinant epigen, EPG)和雙調蛋白重組蛋白(recombinant amphiregulin, AREG)等配體激活表皮生長因子受體,進而激活下游促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導、釋放大量粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、募集中性粒細胞和巨噬細胞等免疫細胞,從而引發局部炎癥反應[53]。同時,念珠菌溶素還能通過絲裂原活化蛋白激酶1/2(MEK1/2)及細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)誘導MAPK信號傳導,導致激活子蛋白-1(activator protein 1, AP-1)轉錄因子c-Jun/c-Fos激活并上調中性粒細胞募集趨化因子CXC趨化因子配體8(C-X-C motif chemokine ligand 8, CXCL8)的分泌,導致大量中性粒細胞募集至感染部位,引發過度炎癥反應[54]。而被巨噬細胞吞噬的白念珠菌也可通過念珠菌溶素促使巨噬細胞K+外流,激活NOD樣受體熱蛋白結構域3 (NLRP3)炎癥小體,介導IL-1β大量分泌[55]。角質形成細胞是表皮的主要細胞,在皮膚屏障功能和免疫防御中發揮關鍵作用[56]。在銀屑病中,角質形成細胞異常分化、過度增殖導致斑塊形成[57]。研究表明,念珠菌可以活化角質形成細胞并誘導產生IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子,刺激角質形成細胞增殖和激活,進而誘發或加重銀屑病[57-58]。念珠菌通過過度增殖破壞皮膚微生物群落平衡影響皮膚屏障功能,進一步加重皮膚炎癥反應導致銀屑病,其中白念珠菌數量增加明顯[5,51,59]。念珠菌可能與金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)等微生物相互作用加重銀屑病[5]。白念珠菌作為皮膚、黏膜上的共生真菌,是正常人體微生物群落的一部分[60-61]。研究報道了白念珠菌在銀屑病患者皮損中過度表達,表明其在銀屑病的發病機制中可能起到潛在作用[62-63]。白念珠菌細胞壁甘露糖蛋白(MP)與脂多糖(LPS)結合時,MP促進LPS誘導的巨噬細胞炎癥并參與炎癥反應[64]。白念珠菌主要由病原體相關分子模式(PAMP)-PRR相互作用介導,PRR如樹突狀細胞相關C型凝集素-1(dectin-1)、樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子3結合非整合素(DC-SIGN)、TLR2和TLR4分別與PAMPs如β-葡聚糖、N-甘露聚糖和O-甘露聚糖相互作用,以觸發先天免疫細胞的激活[65-66]。白念珠菌是Th17細胞發育的模型病原體,可以調節Th1/Th17免疫反應,刺激IL-12、IL-17、IL-22和IL-23等炎癥因子的產生,促進角質形成細胞激活和異常增殖,從而導致銀屑病發生[67-68]。Th1/Th17免疫反應可以促進表皮角質形成細胞過度增殖和分化受損,并伴有炎性細胞浸潤,進而加重銀屑病[69-70]。

4 結 論

綜上,真菌微生物群落可能通過激活先天和適應性免疫反應、誘導自身免疫和炎癥以及改變皮膚屏障功能,在銀屑病的發病機制中發揮重要作用。真菌微生物群落與銀屑病的發病密切相關,了解銀屑病患者真菌微生物群落的特征有助于制定個性化治療方案。針對不同真菌群落特征,通過選擇合適的抗真菌藥物可以提高臨床治療效果。通過調節真菌群落平衡可以改善銀屑病患者皮膚屏障功能、減輕癥狀,可見調節真菌微生物群落平衡可能成為銀屑病治療新策略。探究真菌微生物群落與銀屑病發病之間的關系,有利于深入理解銀屑病的病理機制及發現新的治療方法。未來研究還需進一步發掘真菌微生物群落參與銀屑病發病的分子機制,探索真菌微生物群落在銀屑病治療中的潛在臨床意義。