運動干預肥胖癥腸道菌群的作用機制研究進展

金家輝,蘇美華

(集美大學體育學院,福建 廈門 361021)

近年來,現代生活方式的改變導致慢性代謝性疾病呈快速上升趨勢,已嚴重影響到大眾的身體健康和生活質量。目前醫學界將腸道菌群微生態的平衡作為干預低度、慢性、系統代謝性疾病的新靶點之一。當腸道菌群出現失調時,可誘發糖尿病、肥胖癥、高血壓、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病。因此,腸道菌群的失調才是導致機體產生低度內源性炎癥的根本誘因[1-3]。本文將從運動如何干預腸道菌群對肥胖癥的改善與作用機制進行分析研究,為運動干預肥胖癥研究提供參考。

1 腸道菌群與健康

腸道菌群是定居在人體消化道中的微生物,其數量巨大,種類繁多。正常成年人的腸道中含有菌群的總量為1～2 kg,是人體細胞總數的10倍,其基因數量是整個人類基因的150倍[4]。根據腸道菌群對宿主的作用可以分為三類:(1)益生菌,這類菌群主要以厭氧菌為主,屬于優勢菌群,對機體的代謝和免疫調控起到主要作用;(2)中性菌,主要由食物表面攜帶的外來菌,可隨糞便排出體外;(3)條件致病菌,在正常情況時,與機體的其他菌群處于共生,一旦在數量上失控就會產生致病性因子,破壞免疫系統,造成宿主誘發疾病[5]。腸道中益生菌與有害菌群處于動態平衡時,可更好地促進宿主健康。

運動作為一種健康的生活方式,適度的運動可以調節免疫系統,減少機體的慢性炎癥與代謝廢物;同時,運動可以優化宿主腸道菌群的結構,改善腸道微生態。李加鵬等研究提出,有氧運動可以改變腸道菌群的豐富度,增加有益菌群的數量[6]。還有研究發現,運動可以刺激腸道菌群的結構和多樣性發生相應改變,有利于腸道菌群參與機體調節各項生理功能,如降低炎癥反應、調節能量代謝、降低氧化應激等[7-9]。因存在個體差異性,不同人群之間的腸道菌群存在較大差異,但其結構是相對穩定的[10]。故腸道菌群可以作為不同宿主之間反映健康與否的指標之一。運動干預腸道微生態有望成為慢性疾病治療的新靶點、新方向。

2 腸道菌群與肥胖

肥胖作為一種多因素引起的慢性代謝性疾病,已嚴重影響到人們的身心健康與生活質量。流行病學調查表明,全球超重與肥胖的人群數量增加至30%,且肥胖的患病率也呈現逐年上升趨勢[11]。目前國際公認造成肥胖的因素有:(1)家族遺傳;(2)飲食熱量過多攝入;(3)體力活動不足;(4)飲食結構不合理;(5)睡眠不足等。而腸道菌群在消化吸收和調節宿主代謝中扮演重要角色,多項研究指出腸道菌群的失調與肥胖存在密切聯系[12-13]。有研究表明,在相同的高脂、高能量飲食的小鼠中,與缺少腸道菌群的無菌小鼠相比較,具有腸道菌群的正常小鼠脂肪含量增加顯著;將具有腸道菌群的正常小鼠體內的腸道菌群移植入無菌小鼠體內,給予相同條件繼續飼養一段時間后,無菌小鼠的脂肪含量迅速上升,體脂率增加;進一步解剖實驗發現,具有腸道菌群的正常小鼠,體內含有大量的酵解終產物,如乙酸、丁酸;在菌群實驗中發現,擬桿菌門數量減少,而厚壁菌門數量增多[14]。因此,肥胖的產生發展與腸道菌群失調密切相關。

3 腸道菌群影響肥胖的作用機制

3.1 腸道菌群失調減少短鏈脂肪酸的產生

正常成年人每日攝入的飲食中,大約有60g的碳水化合物難以消化,而腸道菌群中存在一些糖苷酶可以將其分解為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),一部分作為能量消耗,另一部分對機體的能量代謝進行調節。Zuluaga等對441人的大型隊列人員進行體質指數、血液生化以及糞便菌群檢測,結果發現,肥胖患者腸道菌群的多樣性較正常人顯著降低,肥胖患者糞便中的SCFAs含量也顯著降低[15]。另外還有研究發現,SCFAs可能通過激活腸道上皮的信號通路,促進胃腸激素的釋放,這是通過微生物-腸腦軸(microbiome-gut-brain axis,MGBA)發揮主要調節的形式[16]。G蛋白偶聯受體43(G-protein coupled receptor43,GPR43)和GPR41是SCFAs受體,也稱為游離脂肪酸受體2(free fatty acid receptor2,FFAR2)和FFAR3[17]。當SCFAs與FFAR2以及FFAR3結合之后,會促進L細胞合成與釋放胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、酪酪肽(peptide YY,PYY)以及胃泌酸調節素,起到減少食物攝入量、增加飽腹感以及降低體成分等作用。但腸道菌群失調時,腸道菌群合成的SCFAs會減少,致使L細胞合成釋放的胃腸激素減少,進而導致機體對食物攝取增加,能量消耗減少,出現輕微的胰島素抵抗,體脂率上升,體重增加,造成肥胖。因此,肥胖會導致腸道菌群失調,減少SCFAs的合成,進而加速脂肪堆積。

3.2 腸道菌群失調導致慢性炎癥的產生

從病理上分析,肥胖作為一種慢性累積的炎癥,可能會影響到腸道微生態的平衡,進而加重炎癥的累積。早期一項研究對肥胖小鼠進行脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)注射,結果表明,高糖高脂飲食組中的小鼠腸道菌群中,含有LPS的微生物群的比例顯著增加[18];另一項研究對高脂飲食的小鼠長期口服抗生素,結果發現抗生素干預腸道菌群,減少了腸道和全身炎癥的累積以及改善胰島素抵抗[19]。當腸道菌群的失調會導致腸道內壁通透性增加的時候,其通過下調胰高血糖素樣肽-2(glucagon like peptide-2,GLP-2)的表達,增加上皮細胞凋亡和降低腸上皮細胞增殖,從而導致腸道的通透性增加,誘發內源性炎癥的產生;同時下調大麻素2型受體(cannabinoid receptor 2,CB2R)的表達,增加炎癥反應和誘導胰腺β細胞死亡,產生輕微胰島素抵抗,增加機體炎癥的累積,增加食物的攝入量,進而導致肥胖[20]。因此,腸道菌群的失調會導致低度、慢性的全身炎癥。

3.3 腸道菌群失調可能導致機體內分泌功能紊亂

腸道菌群失調會抑制腸道上皮細胞生成的血管素樣蛋白-4,而這種蛋白是一種可以抑制脂肪酶的蛋白;血管素樣蛋白-4的缺失可導致血液中的甘油三脂加速儲存至脂肪細胞中,進而導致肥胖[21]。膽汁酸是膽汁的重要成分,在脂肪代謝中起著重要作用,而腸道中多種微生物在分泌膽汁酸過程中起到最終修飾的作用。正常情況下,膽汁酸的分泌可以降低磷酸烯醇式丙酮酸激酶、葡萄糖-6-磷酸酶、1,6-二磷酸果糖酶的活性,降低糖異生反應,促進脂肪的乳化和吸收;腸道菌群通過激活TGR5/UCP1途徑,促進線粒體氧化磷酸化和鈣內流,誘導腸道L細胞分泌GLP-1,促進胰島素的釋放并抑制胰高血糖素的分泌,可以降低血糖、降低食欲、減輕體重、改善糖耐量[22]。但肥胖人群的膽汁酸處于代謝紊亂的狀態[23]。有研究表明,腸道菌群的失調會導致腸道微生態多樣性的改變,尤其是特殊菌株的數目與豐度顯著降低,導致初級膽汁酸無法被修飾,影響次級膽汁酸的產生[24]。因此,腸道菌群的失調會導致機體內分泌紊亂,影響能量代謝,導致肥胖發生。

3.4 腸道菌群失調可能影響脂肪組織褐變

人體內有三種不同類型的脂肪組織,分別為白色、米色及棕色。其中白色脂肪組織以甘油三酯的形式儲存多余的能量,導致肥胖的發生;棕色脂肪組織通過適應性產熱增加能量消耗、加速脂肪分解,減少肥胖的發生;米色脂肪組織即為褐色化的白色脂肪組織,在改善肥胖個體起到積極作用[25]。腸道菌群可以影響棕色脂肪組織氧化代謝或者將白色脂肪組織褐變。腸道內的益生菌可以增加短鏈脂肪酸的產生,SCFAs通過激活G蛋白偶聯受體43,可促進白色脂肪組織褐變,加強機體代謝能力。Moreno等對34名肥胖患者的皮下脂肪和內臟脂肪組織中分析腸微生物群組成和褐變的基因標記,結果發現厚壁菌門與棕色脂肪細胞的標志物呈正相關,且肥胖患者顯示擬桿菌門和變形桿菌的相對豐度增加,而厚壁菌門豐度降低[26]。因此,肥胖會導致腸道菌群的豐度改變,進而影響脂肪褐變,增加白色脂肪的存儲,加重肥胖的風險。

3.5 腸道菌群失調致使肥胖的其他因素

腸道菌群失調還可以通過其他途徑促進肥胖的產生,如參與免疫調節[27]、胰島素抵抗[28]等方式。

4 運動干預肥胖患者的可能機制

4.1 運動增加短鏈脂肪酸含量,改善能量代謝

近年來,大量的研究證實了不同運動干預模式可以改變宿主腸道菌群的結構和組成,適度鍛煉可以增加腸道菌群的多樣性和有益菌群的豐富度[29-32],主要相關研究報道見表1。

表1 不同運動干預對腸道菌群的影響

SCFAs是腸道菌群代謝的終產物之一,主要包括乙酸鹽,丙酸鹽和丁酸鹽;丁酸鹽不僅可以調節腸道粘膜細胞的增值、分化、參與能量代謝,而且可以通過激活細胞的 NF-κB通路減少腸道炎癥的發生[33]。在一項人體實驗中,Allen等對32名志愿者(分為正常組和肥胖組)進行為期6周的耐力性運動訓練,隨后32名志愿者恢復到原來久坐不動的生活方式;在進行運動訓練時,肥胖組的Shannon 多樣性指數有所提升,而正常組的糞便中SCFAs的含量增加[34]。此外,SCFAs可以通過FFAR2抑制IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α (TNF-α)的表達,以發揮抗炎作用[35]。因此,運動可以調節腸道微生態,改善有益菌群的豐富度,增加短鏈脂肪酸的含量,緩解宿主的炎癥累積,減少肥胖的發生。

4.2 運動降低脂多糖水平,改善機體慢性炎癥

細菌表面的LPS會對機體產生低度、慢性的內源性炎癥,其LPS通過激活骨骼肌細胞表面的Toll 樣受體(toll-like receptors,TLRS),導致編碼促炎細胞因子、趨化因子和共刺激分子等,介導炎癥反應。Mahdieh等對肥胖成年女性進行10周的運動干預,先為中等強度后增至高強度,結果發現運動訓練可以改變肥胖女性腸道菌群中雙歧桿菌的豐富度,白介素-6分泌量增加;而白介素-6可介導抗炎因子的釋放和抑制腫瘤壞死因子,從而改善機體炎癥[36];此外運動對腸道菌群具有較強的重塑性,González等對49名超重肥胖者進行腸道菌群與運動干預,結果發現擬桿菌、糞桿菌、丁酸球菌、奧多菌和丁酸菌的豐富度顯著上升,血漿LPS的含量減少與糞桿菌和奧多細菌增加以及小巴維單胞菌減少顯著相關[37]。有研究表明,運動可能改變厚壁桿/擬桿菌的比值以及增加普雷波托菌門的豐度,介導抑制LPS-TLR4-NF-κB軸,增加調節腸道微生物群以減輕全身炎癥的累積[38]。Guevara等人在1 065名的大型隊列研究中,對受試者的體力活動、飲食結構以及生活方式上進行干預,結果發現,體力活動和生活方式顯著降低了肥胖的發生率,且受試者抗炎因子釋放顯著增加,這與普雷波泰拉/擬桿菌比率的降低以及嗜粘桿菌的豐度增加有密切聯系[39]。因此,運動使腸道內的菌群處于動態平衡,減少革蘭氏陰性菌的生成,進而降低脂多糖對腸道管壁造成的內源性炎癥,從而降低肥胖的風險。

4.3 運動改變腸道菌群,調控白色脂肪棕化

腸道菌群在促進白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)棕色化及產熱脂肪[棕色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)和米色脂肪組織(beige or brite adipose tissue, BeAT)]活化中起到關鍵作用。micro RNAs是一類進化上保守的非編碼小分子RNA,具有在翻譯水平調控基因影響脂肪棕色化的功能。腸道菌群通過調控micro RNAs來增加白色脂肪褐變,減少肥胖的產生;下丘腦是中樞神經系統中調節能量穩態的最重要區域之一,已經證明交感神經系統(SNS)通過腸道菌群促進WAT褐變中起著關鍵作用[40]。最新研究發現,另一個重要因素在腸道菌群促進WAT褐變中有所體現,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙酰酶或簡稱sirtuin 1(SIRT1),其在許多組織中廣泛表達,包括下丘腦;當增加的下丘腦miR-204,則會靶向并下調SIRT1,導致交感神經活動(SNS)降低,色氨酸羥化酶1的生物活性下降,使得外周5-羥色胺含量的增加,可減少肥胖并促進脂肪組織褐變[41]。運動訓練可以增加下丘腦促腎上腺皮質素(POMC)神經元中β-內啡肽(β-END)和12S rRNA-c(MOTS-c)的表達,并介導WAT褐變;同時,POMC神經元可以刺激SNS介導WAT的褐變[42]。由此可見,運動訓練通過改善腸道菌群可能會增加miR-204的表達,進而調節脂肪褐變。成纖維細胞生長因子21(FGF21)參與調節肝脂代謝、血糖和胰腺β細胞功能;在脂肪細胞中,FGF21通過激活p38 / MAPK途徑,刺激解偶聯蛋白1(UCP-1)的表達,增加棕色脂肪活性和白色脂肪褐變。Tanimura等對小鼠進行為期4周的運動訓練(高強度與低強度)發現,高強度組小鼠WAT中氧化磷酸化蛋白的表達顯著增加,增加了骨骼肌中FGF21的蛋白表達水平[43]。因此,運動訓練會上調脂肪褐變,改善腸道菌群的豐富度,減少肥胖的發生。

4.4 運動改變腸道菌群,增加膽汁酸的產生

膽汁酸(Bile acids,BA)是由膽固醇在肝臟中合成的兩性分子,其儲存在膽囊中并在食物攝入后釋放到小腸中。膽汁酸可促進膳食脂肪的乳化,并協助腸道吸收脂質和親脂性維生素。有相關研究指出,膽汁酸的產生與腸道菌群的關系密切,擬變原體副桿菌的豐度增加以及與藍花屬、糞球菌屬、腸霉菌屬、乳球菌屬、玫瑰花尿屬和魯米諾球菌的豐富度增加有關,使肥胖小鼠的次級膽汁酸增加[44-45]。G蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5)則在腸內分泌細胞、膽囊及膽管上皮細胞中高度表達。BAs激活TGR5可促進腸L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) ,GLP-1作用于胰腺β細胞,調節葡萄糖刺激的胰島素分泌[46]。相關研究發現,運動會增加胃腸道中初級膽汁酸的排泄,膽汁酸會刺激腸道中桿菌的生長,尤其是梭菌和丹毒類細菌[47]。此外,腸道菌群可以將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸;次級膽汁酸則通過法尼醇X受體(FXR)、G蛋白偶聯受體5(TGR5)與線粒體相互作用,調節脂肪的攝取和相關蛋白的氧化[47]。因此,運動訓練可能會改變腸道菌群的豐富度,進而增加膽汁酸的產生,調節脂肪代謝,改善機體的肥胖。

綜上所述,運動干預做為一種非藥物、非手術的有效方法,可通過改善機體腸道菌群穩態,從而達到治療和改善肥胖的癥狀。而目前有關運動干預肥胖癥腸道菌群的作用機制主要有4條途徑,如圖1所示:(1)運動干預會增加厚壁桿菌/擬桿菌門的豐度,SCFAs的產生量也增加,SCFAs通過刺激GPR41/GPR43受體,產生GLP-1、PYY以及胃腸激素,讓機體產生飽腹感和調節能量代謝,進而減少脂肪的儲存;(2)運動干預會改變相關特殊菌群的豐富度,增加次級膽汁酸的轉化,BA通過刺激TGR5受體,使L細胞產生GLP-1,減少脂肪組織的儲存;(3)運動干預會改善革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的比例,減少脂多糖造成的內源性炎癥,進而改善肥胖;(4)運動干預會改善特殊菌門的豐度,通過介導下丘腦產生FGF21以及POMC,使得增加棕色脂肪活性和白色脂肪褐變,改善肥胖。

5 總結與展望

隨著高通量多組學的興起與發展,學者們對運動干預腸道菌群改善機體肥胖的研究不斷增加,運動干預對菌群的豐富度、結構、多樣性等有顯著改善,并調控腸道微生態的平衡。目前,肥胖癥的腸道菌群干預已有糞便菌群移植,但對重度肥胖患者仍無明顯改善。因此,對于不同程度肥胖的菌群干預可以從補充短鏈脂肪酸、設計個性化運動處方、改變飲食結構、個性化的腸道菌群移植以及特異性菌株的靶向運輸入手,這些手段有望成為利用腸道菌群調控宿主肥胖癥的新治療靶點。然而,運動干預腸道微生物調控肥胖的機制還需進一步探索,有關運動干預肥胖癥腸道菌群的人體實驗仍需加大樣本深入研究。