博鰲樂城先行區真實世界數據支持醫療器械上市前臨床評價的應用探討

【作 者】 蔡立憲，常麗梅，李耀華，2，朱明，張輝

1 海南省藥品和醫療器械審評服務中心，?？谑?，570216

2 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

真實世界數據是指傳統臨床試驗之外的，從多種來源采集的各類與患者健康狀況和/或常規的診治及保健相關的數據；通過分析真實世界數據，產生醫療器械使用、風險/收益相關的臨床證據，可作為有效的科學證據用于監管決策[1-2]。2018年，國務院賦予了海南省政府可在博鰲樂城國際醫療旅游先行區（簡稱博鰲樂城）使用國外已批準上市、國內未經注冊的臨床急需進口醫療器械的特許使用政策[3]。為縮短全球創新器械在我國的上市時間，國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）與海南省政府于2019年聯合啟動了博鰲樂城臨床真實世界數據應用試點工作，探索將博鰲樂城真實世界數據用于支持醫療器械注冊上市的審評審批新模式和新路徑。

博鰲樂城真實世界數據的優勢在于可作為入選應用試點工作中的臨床急需進口醫療器械（簡稱試點器械）的臨床證據，用以支持試點器械在申請注冊時的臨床評價。目前，博鰲樂城已進入第二批試點器械真實世界研究工作階段，雖然需求在持續增加，但目前國內外監管機構發布的相關指導原則對于針對博鰲樂城真實世界數據支持醫療器械上市前臨床評價的指導性建議較為有限。本研究將從醫療器械技術審評的角度出發，對博鰲樂城真實世界數據在現有上市前臨床評價路徑中的應用情形、研究設計考慮要素與數據質量評價等方面進行探討，以期為注冊申請人合理使用博鰲樂城真實世界數據助力申報器械注冊上市提供參考。

1 我國醫療器械上市前臨床評價情況簡介

醫療器械臨床評價是采取科學合理的方法對臨床數據展開評價與分析，以證明醫療器械在其適用范圍內的安全性、臨床性能和/或有效性的持續性活動，狹義上來說是指產品上市前臨床證據是否滿足上市注冊審評要求進行的評價[4]。根據我國《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊與備案管理辦法》等有關規定要求，醫療器械申請注冊上市，除列入《免于進行臨床評價的醫療器械目錄》的產品外，可采用以下兩條路徑開展臨床評價：①使用同品種醫療器械臨床數據對申報器械進行分析和評價；②通過申報器械的臨床試驗數據進行分析和評價。注冊申請人應根據申報器械的適用范圍、技術特征、已有臨床數據等具體信息，選擇合適的評價路徑或上述評價路徑的組合來開展臨床評價。通過臨床評價后應得出以下結論：產品在臨床正常使用條件下，可達到預期性能，相比產品在臨床使用中獲得的預期受益，其風險是可接受的，且產品的安全性、有效性均有合理的證據支持。

2 博鰲樂城真實世界數據在醫療器械上市前臨床評價路徑中的應用

部分臨床急需進口器械常受到風險高、技術新、已有臨床證據不充足、國內外監管機構審評要求不同等多種因素的影響，選擇單一的臨床評價路徑通常無法充分證明產品臨床使用的安全性、有效性，繼而需在國內開展新的臨床試驗。秉承注冊申請人最小負擔原則，我國監管機構鼓勵試點器械申請人充分發揮博鰲樂城臨床急需進口器械特許使用政策的優勢，可將在博鰲樂城開展真實世界研究獲得的數據作為產品已有臨床數據來源的擴充，進而降低開展新的重復性臨床試驗的可能性。

2.1 博鰲樂城真實世界數據在同品種醫療器械臨床評價路徑中的應用

同品種器械臨床評價路徑主要基于選取已在我國批準上市的同品種器械臨床數據來開展臨床評價[5]。在論證申報器械與同品種器械符合基本等同后，對于差異性是否會引起申報器械的安全性、有效性的負面影響，應使用申報器械自身的臨床/非臨床研究數據來進行確認或驗證，并進一步提供客觀性證據和評價報告。博鰲樂城真實世界數據不僅滿足上述差異性證據要求，相比于其他證據（臨床經驗數據、臨床文獻數據、模型研究數據、實驗室研究數據、動物試驗數據等）還有助于確認試點器械在真實臨床診療條件下是否能實現宣稱的預期用途，了解試點器械在國內外人群中的實際療效是否一致，確定最佳適用人群等。除此之外，也可用來識別試點器械的潛在安全風險（如罕見嚴重不良事件），探悉其在不同年齡段、不同病情程度等人群中的實際治療效果，可為試點器械上市前風險/收益比評價提供重要信息[6]。

實際上，注冊申請人在選擇同品種對比器械時，若非完全逆向開發的產品[5]，申報器械和同品種器械在軟件、硬件功能乃至性能參數上均不可避免地存在一定程度的差異性。部分試點器械進行臨床評價時，在與國內已上市的同類器械對比、分析后確認了基本等同性，但針對差異性可能產生的不利影響，已有研究數據不能全面證明器械符合安全性、有效性的基本原則，致使臨床評價自此止步。此時，注冊申請人可將在博鰲樂城收集的真實世界數據作為試點器械自身臨床證據來源之一，與已有研究數據一同作為差異性證據支持臨床評價。例如，首批試點器械中的眼科飛秒激光治療機于2021年獲得國家藥監局批準注冊，該產品通過同品種器械對比路徑進行臨床評價，針對差異性可能對產品整體性能產生的影響，選擇在博鰲樂城開展真實世界研究。該研究是在實際臨床診療中對飛秒激光眼科治療系統進行的一項前瞻性、單組、觀察性臨床研究，旨在評估該治療系統的整體性能，納入受試者為接受原發性白內障摘除術和人工晶狀體植入的患者，使用飛秒激光眼科治療系統術后1個月隨訪，醫生對角膜切口、前囊膜切開術和晶狀體分塊術完整性的評級以及所有與器械相關的不良事件作為終點進行評估[7]。研究結果表明，申報器械在中國人群中的應用成功率符合評估標準，進而將在博鰲樂城真實世界研究獲得的數據作為有效臨床證據之一，與境外研究數據/臨床文獻數據等證據一起從多角度證實了差異性不會對申報器械的臨床使用安全性、有效性產生不利影響。

總而言之，使用博鰲樂城真實世界數據作為同品種器械的差異性證據進行臨床評價時，過程大致為：首先分析對比差異性可能引起對產品臨床使用安全性、有效性的影響，有針對性地在博鰲樂城開展真實世界研究，并收集產生的相關性數據，收集的研究數據應足以證明差異性的影響是正面的或受益大于風險的；可合理使用獲得的真實世界數據，作為降低或排除差異不利影響的方式之一，最大限度減少不必要的重復性臨床試驗。

2.2 博鰲樂城真實世界數據在開展臨床試驗評價路徑中的應用

由于試點器械已在原產國獲批上市，其中一些產品已具備較豐富的境外臨床試驗數據和/或臨床經驗數據。在這種情況下，注冊申請人更傾向參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》[8]要求開展臨床評價。但部分試點器械常受到境內外人種差異、技術審評要求不同、臨床試驗條件差異等因素的影響，單獨使用境外臨床試驗數據難以完全支持產品在國內臨床使用宣稱的預期用途。

在下述情形中可考慮將博鰲樂城真實世界數據與境外臨床試驗數據結合進行臨床評價：①注冊申請人經充分考慮我國倫理、法規有關規定（如臨床試驗質量管理規范等），并分析擬申報器械已發布的臨床評價相關指導原則、要點或與我國監管開展咨詢、溝通后，確認境外臨床試驗數據可滿足我國的注冊審評要求。只是在外推至中國人群的臨床療效上可能受到國內外人種差異、實際醫療環境不同等影響。此時，可在已有境外臨床試驗數據的基礎上，按需在博鰲樂城開展一定規模的附加真實世界研究作為橋接試驗[9-10]。通過在博鰲樂城獲得的真實世界數據，驗證申報器械用于我國患者治療時具有相同的預期受益，或非劣效于境外臨床研究中的效果，即可快速、有效地將申報器械療效外推至我國人群上。例如，某些光學設備因為工作原理涉及光信號與組織的相互作用，考慮境外人群與中國人群膚色存在差異，可能因皮膚黑色素沉淀不同導致治療效果不同[8]。如產品境外臨床試驗未包含中國人群數據，那么在境內進行針對中國人群的臨床研究很有必要，但是在已有充足境外臨床數據前提下，重新在境內開展一項大樣本量研究顯然不是最優辦法。若博鰲樂城真實世界研究結論可證實該器械用于中國人群膚色的臨床療效等同或非劣于境外人群，即可與境外已有臨床證據結論合并用于支持器械的臨床評價。②試點器械的境外臨床試驗雖符合境外已上市國家（地區）的技術審評要求，但不完全符合我國監管機構相關審評要求。如一些國家監管機構可能僅要求臨床試驗得出器械性能達到某一觀察終點結論即可，但我國監管機構可能要求該器械性能應達到多個觀察終點才可證實其臨床使用的安全性、有效性[11]，或在是否設立對照組以及研究樣本量等方面要求不同。在這種情況下，可首先分析試點器械原產國與我國監管機構對于臨床證據要求的差異性，根據差異性和器械技術特征、適用范圍等，有針對性地在博鰲樂城收集相應的真實世界數據作為補充臨床證據，用于完善臨床評價資料，從而避免在已有境外臨床證據不足的情況下，在境內開展重復性臨床試驗。例如，2020年3月26日獲得國家藥監局注冊批準的 青光眼引流管 是我國首個使用博鰲樂城真實世界數據支持注冊申請的產品[12]。產品以境外臨床試驗數據為臨床評價主要證據，并在博鰲樂城開展真實世界研究，用于補充完善產品臨床使用的安全性、有效性論證要求，同時評估境內外人種差異的影響。該研究在博鰲樂城建立多學科研究團隊和構建登記數據庫系統，通過建立預先設定的研究方案，對數據進行嚴格的清理和分析，形成相關研究結果，為產品臨床評價時提供所需的高質量臨床證據[13]。注冊申請人將其與境外臨床證據整合形成完整的證據鏈條，為監管機構的審評審批提供較為充分的臨床評價證據。

基于當前認知，在面臨境外臨床試驗研究存在一定缺陷或難以提供充足臨床證據的情形下，將博鰲樂城真實世界數據與境外臨床試驗數據進行恰當的結合是比較適宜的策略。合理使用博鰲樂城真實世界數據，也是進一步強化試點器械安全性、有效性論證和拓寬、完善已有臨床證據的首選方法之一，其可與境外臨床數據互為支撐、補充。需要注意的是，在不具備充分科學合理依據的情況下，博鰲樂城真實世界研究并不能直接取代傳統的前瞻性隨機對照臨床試驗作為臨床評價主體證據。

3 博鰲樂城真實世界研究設計考慮要素與數據質量評價

3.1 真實世界研究設計考慮要素

真實世界數據主要來源于真實的臨床診療過程，數據收集與分析方式與傳統臨床試驗存在一定程度區別，在對博鰲樂城真實世界研究進行設計時，首要目的是收集足夠多的數據來分析、治理，進而轉化成高質量的臨床證據用于支持試點器械的臨床評價。因此，在設計前建議考慮以下要素，如：評估試點器械已有證據能否作為臨床評價主要證據，真實世界數據在臨床評價中的定位是差異性證據還是補充證據，結合已有證據基礎規劃需要收集的數據量，以及考慮試點器械的風險點、擬申報適用范圍的覆蓋性、治療時間、操作復雜程度、博鰲樂城特殊的醫療環境等。真實世界證據的使用時機由其在臨床評價中想要解答的問題和發揮的作用來決定。要想獲取質量可靠的數據，研究目的應與要解答的問題直接相關，再基于其在臨床評價中預期起到的作用對研究進行總體設計。包括研究的設計類型、評價指標、入組標準、樣本量、隨訪時間以及統計方法等內容都應有科學合理的依據；可在開展研究前對試點器械和同類器械的臨床使用情況進行充分調研，查詢或咨詢境內外監管機構的審評要求，收集分析與試點器械適用范圍相關的臨床文獻數據和境外臨床研究數據，參考有關診療規范、臨床指南、專家共識等，都有助于設計出合理的研究方案。同時，在策劃、設計及實施真實世界研究的過程中，也要充分重視倫理與數據安全等問題[14]。實際上，并沒有哪一種完全可靠的研究設計方法可以解決所有問題，更多情況下要基于試點器械的具體情況和數據在臨床評價中的定位，選擇最適合的設計路線。博鰲樂城真實世界研究的設計思路可圍繞補充和完善試點器械已有臨床證據的缺陷，同時降低或排除已有證據的不確定性程度的目標來進行策劃、設計。

3.2 博鰲樂城真實世界數據質量評價

真實世界數據質量評價是開展真實世界研究的基礎，可直接影響研究生成的證據強度[15]。因此在使用博鰲樂城真實世界數據支持醫療器械臨床評價時，應對數據的質量進行評價。數據的質量可圍繞相關性、可靠性、完整性等方面進行評估[16]。具體可考慮以下幾點是否得到滿意解答：①研究設計：研究目的是臨床評價時中要解答的問題，評價標準是圍繞研究目的制訂并具備科學合理依據（如：診療規范、臨床指南、專家共識等），研究對象具有代表性，受試者數量有統計學意義，隨訪流程清晰可操作，隨訪時間足夠用于評價器械的長期有效性和確立器械的并發癥，正確合理應用統計學方法，符合我國倫理審批要求等。②研究結果：有效終點指標定義與預期用途直接相關，研究數據包含充足的信息開展合理且客觀的評價，對研究數據進行了恰當的統計學分析，受試者隨訪完整或脫落數在計劃范圍內，干預措施描述清晰等。③研究結論：研究器械治療效果有臨床顯著性，研究結局反映了器械的預期性能，充分識別了研究中混雜和偏倚的來源并進行精準抑制，研究結局在因果關系上的解讀及推斷成立等。如博鰲樂城真實世界研究結論與境外臨床試驗結論趨同或一致，如此就加強了試點器械已有臨床證據的確定性。若在研究中觀察到不同的結果，應詳細分析造成不同結果的原因，無論是出現正面效果還是負面影響（如器械缺陷、不良事件等），都應將其納入分析，這對于識別研究器械臨床使用風險收益比是必要的[17]。單一且完全成熟的數據質量評價方式尚未出現，評價人員可遵循研究數據與研究問題的適配程度的理念，設立適宜的評價標準，盡可能從多方面對數據質量進行評估。

4 結語

綜上，如試點器械注冊申請人打算將博鰲樂城真實世界研究生成的數據用于支持上市前臨床評價，在確定臨床評價路徑后，博鰲樂城真實世界數據可作為差異性證據，用于證明與同品種器械的差異不會對申報器械臨床使用的安全性、有效性產生不利影響，也可與申報器械已有的境外臨床試驗數據聯合作為臨床評價的主體證據。博鰲樂城真實世界研究設計的深度和廣度，包括需要的數據類型、數據量、證據力度等，應與研究本身在臨床評價中的定位和試點器械已有證據基礎、技術特征、適用范圍和風險程度等多方面適應。對博鰲樂城真實世界數據質量開展的評價應全方位、客觀，具體可從設計完整性、實施的情況、數據的收集、數據治理、統計分析結論等各方面對數據的質量進行多維度評價。

充分發揮博鰲樂城臨床急需進口器械特許使用政策的優勢，盡快建立一套符合博鰲樂城模式的真實世界研究指導性文件以及構建成熟的真實世界數據支持醫療器械上市前臨床評價新模式，服務于真實世界研究應用試點工作，加快全球創新器械在我國的上市進程是亟待解決的問題。本研究參考我國醫療器械臨床評價相關規定，基于前期試點器械的實踐經驗，對博鰲樂城真實世界數據與證據在醫療器械上市前臨床評價路徑中的應用，以及如何構建出一個合理、可行的臨床評價模式進行探討。同時，提出博鰲樂城真實世界研究設計應考慮的要素和數據質量評價方式，以期為注冊申請人合理使用博鰲樂城真實世界數據助力申報器械注冊上市提供參考。