ibrexafungerp治療外陰陰道念珠菌病的研究進展

趙調紅 黎云

(慶陽市人民醫院婦產科,慶陽 745000)

外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是由念珠菌感染引起的常見外陰陰道炎癥,白念珠菌是最常見的致病菌,但近年來非白念珠菌感染呈上升趨勢,包括光滑念珠菌、近平滑念珠菌等。70%～75%的女性一生中至少會患1次VVC,其中45%有2～5次復發,29%有620次復發,6%有超過20次復發,且10%～20%的女性會被診斷為復雜的VVC,現有的抗真菌藥治療效果不理想,嚴重影響女性的生活質量[1-2]。隨著針對葡聚糖合成酶抗真菌藥物的引入,棘白菌素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)對侵襲性真菌感染的治療產生了巨大影響,然而,因其缺乏口服制劑限制了在特殊人群中的使用[3]。另外,唑類和棘白菌素對白念珠菌和光滑念珠菌耐藥已被報道,導致臨床使用受限[4],唑類抗真菌藥物發生藥物相互作用的缺點,也限制該藥物在多種合并癥患者中的使用[5]。

2021年6月美國食品藥品管理局(FDA)批準ibrexafungerp上市,是唯一一種用于治療VVC的口服非唑類抗真菌藥物,其作用靶點主要是真菌細胞壁上的β-(1,3)- D-葡聚糖酶,是真核生物所特有的酶,不存在于人類,因此人體不良反應少見[6]。其作用機制與棘白菌素相似,主要非競爭性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,雖然ibrexafungerp產生耐藥的葡聚糖酶分子靶點與棘白菌素作用分子靶點部分重合,但ibrexafungerp有獨立的結合位點,對棘白菌素耐藥菌仍有活性[7-8]。本文就ibrexafungerp的作用機制、藥代動力學以及關鍵臨床試驗對外陰陰道念珠菌病的療效及安全性進行綜述。

1 作用機制

β-(1,3)-D-葡聚糖約占真菌細胞壁組成成分的65%～90%,使其成為抗菌藥物作用的主要靶點[9]。抑制β-(1,3)-D-葡聚糖生物合成破壞了細胞內外的滲透壓平衡,導致高滲透性破壞細胞壁使細胞裂解死亡,ibrexafungerp與棘白菌素具有相似的作用機制,通過非競爭性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶發揮作用,ibrexafungerp對念珠菌屬具有殺菌作用,對曲霉菌屬具有抑菌作用[10-11]。但兩者的酶結合位點不同,導致棘白菌素和ibrexafungerp耐藥菌株之間的交叉抗性非常有限,β-(1,3)-D-葡聚糖合酶是一種跨膜糖基轉移酶復合物,由同源基因FKS1和FKS2編碼的催化亞基組成,棘白菌素的抗性是由于編碼FKS基因的Fks1區域突變引起,它的長期廣泛使用導致念珠菌對棘白菌素產生耐藥,尤其是光滑念珠菌和耳念珠菌菌,ibrexafungerp對具有FKS基因突變的棘白菌素耐藥菌光滑念珠菌具有較強的活性[12-13]。

2 藥理學

ibrexafungerp與血漿白蛋白的結合率高達99%,口服后經胃腸道吸收,在侵襲性念珠菌病鼠模型中,小鼠、大鼠和犬的生物利用度分別約為51%、45%和 35%[14]?？诜o藥后以劑量依賴性積聚在陰道黏膜和分泌物中,陰道中的含量比相應血漿水平高2～5倍,ibrexafungerp主要經肝臟的細胞色素CYP3A4 同工酶廣泛代謝。另有研究證實,在酸性環境下ibrexafungerp比氟康唑具有更高的抗菌活性,表明ibrexafungerp在治療陰道念珠菌感染方面具有治療優勢[15]。ibrexafungerp的藥代動力學已在健康志愿者的多項Ⅰ期研究中進行了評估,單次口服10～1600 mg后,ibrexafungerp 血漿濃度峰值出現在4～6 h,最大血藥濃度(Cmax)以單相方式下降,濃度-時間曲線下的平均面積 (AUC0-∞)和 Cmax在10～1600 mg范圍內與劑量成正比[16]。

藥效學方面,體外研究結果表明,ibrexafungerp對耐棘白菌素的白念珠菌和曲霉有抗菌活性,降低了最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC90)和半數最低抑菌濃度(IC50),且對FKS1和FKS2基因突變的光滑念珠菌也有顯著的抗性[17];另外該藥對耐伊曲康唑的煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉均有抗菌活性,其最低有效濃度(minimal effective concentration,MEC)為0.03～0.5、0.06和0.12 μg·mL-1[18];ibrexafungerp和米卡芬凈對念珠菌和非念珠菌均有較強的體外抗菌活性,且兩種藥物體外活性相似,但ibrexafungerp對近平滑念珠菌和非念珠菌的MIC顯著低于米卡芬凈[19]。ibrexafungerp和艾沙康唑聯合治療侵襲性肺曲霉病能夠延長生存期、減少肺部損傷并且減少真菌殘留,與單一療法相比,兩者具有協同作用[20]。

3 藥物相互作用

體外結果表明,ibrexafungerp是CYP3A4的底物和細胞色素 P450 (CYP) 2C8的抑制劑,對其他CYP同工酶幾乎沒有活性,并在健康受試者中進行了Ⅰ期臨床試驗研究ibrexafungerp的藥物-藥物相互作用潛力,研究評估了ibrexafungerp與單劑量或多劑量羅格列酮(CYP2C8底物)和他克莫司(CYP3A4 底物)共同給藥后的相互作用潛力,研究發現羅格列酮及其代謝物不受與ibrexafungerp 共同給藥的影響,另外對他克莫司的(Cmax)也無影響。因此,ibrexafungerp 與CYP介導的藥物發生相互作用的可能性很低[21-22]。

4 三項關鍵的臨床試驗

三項臨床試驗(DOVE、VANISH 303和VANISH 306)[23-25]均評價了ibrexafungerp的治療療效,在這3項試驗中,VVC均經顯微鏡證實,每個樣本的陰道pH≤4.5,并對紅斑、水腫和抓痕采用外陰陰道體征和癥狀(VSS)評分,評分范圍為0～3分(0分無;3分為嚴重);治愈訪視(TOC)時間分別為：Ⅱ期臨床試驗(DOVE)第10天,Ⅲ期臨床試驗VANISH 303和VANISH 306在第11±3天,隨訪(FU)訪視分別在第25天和25±4天。主要結果的評估指標是VVC臨床治愈(外陰陰道體征和癥狀完全消退)的患者的百分比,也就是VSS評分為0,并包括以下次要終點： TOC訪視時真菌學根除的患者百分比、TOC訪視時達到臨床改善(VSS ≤ 1)和FU訪視時癥狀緩解(第 25 ± 4 天)。

4.1 外陰陰道念珠菌病的Ⅱ期臨床研究

DOVE(NCT03253094)[23]一項隨機、雙盲、劑量研究的Ⅱ期臨床試驗,納入患有中度至重度急性VVC的患者評估ibrexafungerp和氟康唑治療VVC的有效性和安全性,并確定最佳口服劑量。186名患者被隨機分配到6個治療組,給予ibrexafungerp 300 mg每日兩次為期1 d(n=27)和氟康唑150 mg為期1 d(n=24)的治療。TOC訪視第10天,ibrexafungerp和氟康唑的臨床治愈率分別為51.9%和58.3%,真菌學根除率分別為 63.0%和62.5%;FU訪視第25天臨床治愈率分別為70.4%和50.0%,真菌學根除分別為 48.1%和37.5%。常見的不良反應是輕度的胃腸道反應,與氟康唑相比,ibrexafungerp患者需要較少的不良反應緩解藥物(3.7% 和 29.2%)。由于此研究為2期劑量評價試驗,未進行統計學分析,所提供的分析均為描述性分析,樣本量較小,需要更多的研究來確定觀察到的差異是否具有臨床意義,總的來說,ibrexafungerp對中度至重度VVC的療效與氟康唑相似。

4.2 外陰陰道念珠菌病的Ⅲ期臨床研究

VANISH303(NCT03734991)[24]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,評估口服ibrexafungerp與安慰劑對照對急性VVC患者的療效和安全性,該項研究納入376名患者按照2∶1隨機分配,接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰劑對照,治療1 d;測試的主要終點是TOC就診時(第10天)臨床治愈率(第10天所有外陰癥狀和體征完全消失),次要終點為TOC訪視時真菌學根除率和總體成功率(臨床治愈和真菌學根除率)。試驗結果表明,與安慰劑相比,ibrexafungerp在主要終點和所有關鍵次要終點均顯示出統計學優勢,ibrexafungerp的患者臨床治愈率顯著高于安慰劑組(50.5%vs.28.6%,P=0.001),真菌學根除率(49.5%vs.19.4%,P<0.001),總成功率(36.0%vs.12.6%,P<0.001)。該試驗的不足之處主要是該研究納入的非白念珠菌感染患者較少,對此臨床療效未確定,結果僅限于白念珠菌相關的VVC患者?；谝陨涎芯?ibrexafungerp耐受性良好,在白念珠菌引起的VVC患者中效果較好。

VANISH306(NCT03987620)[25]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,旨在進一步評估口服ibrexafungerp與安慰劑對照在急性VVC患者中的療效和安全性;將納入的366名患者以2∶1的比例隨機分配接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰劑對照,治療1 d;測試的主要終點是TOC訪視時臨床治愈(第10天所有外陰癥狀和體征完全消失),次要終點包括TOC訪視真菌學根除率和總體成功率(臨床治愈和真菌學根除率);試驗結果顯示,ibrexafungerp 在主要終點和所有關鍵次要終點方面在統計學上均優于安慰劑,接受 ibrexafungerp的患者在TOC就診時的臨床治愈率顯著高于接受安慰劑的患者(63.3%vs.44.0%,P=0.007),真菌學根除率(58.5%vs.29.8%,P<0.001),總體成功率(46.1%vs.28.4%,P=0.022),且在隨訪中,口服ibrexafungerp的患者與安慰劑相比,癥狀持續緩解(73.9%vs.52.4%,P=0.001),以上結果均表明ibrexafungerp在急性VVC患者中有效。

5 安全性與耐受性

Ⅰ期臨床試驗中超過1000名健康受試者口服高負荷劑量的ibrexafungerp(1250 mg和750 mg)持續7 d,最常見不良事件(adverse event, AE)是輕中度的腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐,并未觀察到與治療相關的嚴重AE,且耐受性良好[21-22];根據Ⅱ臨床試驗報道,ibrexafungerp治療后不良反應緩解藥物使用率明顯低于氟康唑(3.7%vs.29.2%)[23];VANISH 303[24]研究中,與安慰劑(16.9%)相比,口服ibrexafungerp患者(39.7%)報道了與治療相關的AE,大多數是輕中度的胃腸道反應,包括腹瀉(22.3%)、腹痛(5.3%)、惡心(10.9%)。VANISH 306[25]研究中,與安慰劑(4%)相比,口服ibrexafungerp患者(14.8%)報道了與治療相關的AE,ibrexafungerp 的患者中,≥2%的治療相關AE是惡心(6.4%輕度,0.3%中度,0.3%重度),腹瀉(5.7% 輕度,1.0%中度);綜上臨床試驗數據顯示,ibrexafungerp具有良好的安全性和耐受性,發生治療相關的嚴重或需要停藥治療的AE少見。

6 總結與展望

ibrexafungerp是FDA批準的首個廣譜三萜類抗真菌藥,它利用了葡聚糖合成酶抑制劑良好的藥物活性,且具有口服和靜脈給藥的優勢,對廣泛的白念珠菌和非白念珠菌以及對氟康唑耐藥的菌株均具有體外殺菌活性,治療中度至重度VVC有效,Ⅱ期劑量臨床試驗顯示該藥與氟康唑有相似的療效,在兩項Ⅲ期臨床試驗中與安慰劑相比具有優勢。但還需要更多的臨床試驗來評估其在特殊人群包括妊娠期、哺乳期和復雜VVC患者中的有效性和安全性。