1 例多藥聯用導致高肌紅蛋白血癥的病例報道

劉 曉，卜一珊

（1.天津市環湖醫院，天津 300350； 2.天津市第一中心醫院，天津 300192）

肌紅蛋白（myoglobin，Mb）為小分子蛋白，主要存在于心肌與骨骼肌中，正常人血液中含量甚微。當心肌或骨骼肌細胞損傷時Mb 可從肌肉釋放至血液循環中，引起高肌紅蛋白血癥。血液Mb 可在肌肉損傷后數小時內升高，但如果不存在持續的肌肉損傷，則可在1～6 h 內恢復正常。Mb 經腎臟清除，而Mb 可通過多種途徑導致急性腎功能衰竭［1］。Mb 可在腎小管內形成棕色管型，造成腎小管腔的阻塞，引發急性腎衰竭。Mb 引起的細胞能量代謝障礙以及大量自由基的產生，均能導致腎小管上皮細胞的損傷及壞死。此外，Mb 還可以使腎臟中血管擴張劑一氧化氮的合成減弱、清除增加，加重腎臟缺血。

多種疾病因素、藥物因素等可引起高肌紅蛋白血癥。如急性心肌梗死發生后1～2 h，血液中的Mb 會明顯升高，4～12 h 到達峰值，因此Mb 是急性心肌梗死早期診斷敏感、非特異性指標。此外，骨骼肌疾病、腎功能衰竭、甲減性肌病等疾病，以及多種藥物，如抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮靜藥、免疫抑制劑以及HMGCoA 還原酶抑制劑類降脂藥物等，均可引起高肌紅蛋白血癥。本文報道1 例多藥聯用導致高肌紅蛋白血癥的病例，提示臨床藥師及醫師關注藥源性高肌紅蛋白血癥，避免相關不良反應的發生。

1 病史摘要

1.1 病史資料 患者男性，86 歲，主因“雙下肢水腫，伴間斷胸悶憋氣1 月”入院?；颊呒韧哐獕翰∈?0余年，平時口服硝苯地平控釋片、氯沙坦鉀氫氯噻嗪控制血壓。糖尿病史20 余年，平時皮下注射胰島素、口服阿卡波糖控制血糖。1964 年電擊傷，遺留房室傳導阻滯。2008 年行冠狀動脈造影與PCI 術，術后長期服用單硝酸異山梨酯與阿司匹林腸溶片?；颊咭? 月前出現雙下肢水腫，伴間斷活動后氣喘、胸悶、憋氣，于2019 年10 月8 日收入天津市第一中心醫院腎內科，給予對癥治療后癥狀無改善，遂于10 月18 日轉入心內科治療。10 月22 日患者出現嘆氣樣呼吸，隨之呼吸、心跳停止，立即行心肺復蘇、氣管插管及呼吸機輔助通氣，并轉入ICU 繼續治療。ICU 查體：T 36.6 ℃，P 103 次/分，R 34 次/min，BP 116/51 mmHg，患者神志不清，淺昏迷，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干、濕啰音，心音有力，心律絕對不規則，雙側下肢低垂部位水腫。實驗室檢查示：白細胞計數14.7×109/L，中性粒細胞百分比87.5%，血肌酐298 μmol/L，肌鈣蛋白I（TNI）3.18 ng/ml，肌酸激酶（CK）447.5 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）23.1 ng/ml，肌紅蛋白（Mb）854 ng/ml。輔助檢查：胸部CT 提示右肺炎癥，雙側胸腔積液。心電圖示房顫率，V1-V6 T 波倒置。ICU 初步診斷“呼吸衰竭、急性心梗？肺炎、心功能不全、肝功能不全、慢性腎功能不全”。

1.2 治療過程 患者轉入ICU 后，初始給予阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d，口服）聯合氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d，口服）雙聯抗血小板治療，阿托伐他?。?0 mg/次，1 次/d，口服）穩定斑塊治療，頭孢哌酮舒巴坦（3 g/次，3 次/d，靜脈滴注）聯合卡泊芬凈（50 mg/次，1 次/d，靜脈滴注）抗感染治療，泮托拉唑（40 mg/次，2 次/d，靜脈滴注）保護胃黏膜，及鎮靜鎮痛、營養支持等治療。轉入ICU 第1 日至第5 日，患者心肌損傷標記物TNI、CK、CKMB 及Mb 等指標逐漸下降，Mb 下降至510 ng/ml。第6 日患者TNI、CK 及CKMB指標繼續下降，而Mb 出現再次升高，并伴隨著尿量的減少。第9 日復查患者Mb＞3 997 ng/ml，血Cr 升高至515 μmol/L，24 h 尿量300 ml，考慮患者為Mb 升高導致其慢性腎功能不全急性加重，給予患者持續血液濾過及碳酸氫鈉片（0.5 g/次，3 次/d，口服）促進Mb 排泄。同時患者GM 試驗檢測值0.74 μg/L，氣管鏡檢查提示左肺滲血，不排除曲霉菌感染可能，遂停用卡泊芬凈，給予口服伏立康唑（第1 個24 h 給予負荷劑量400 mg/次，2 次/d；24 h 后給予維持劑量200 mg/次，2次/d）。并將泮托拉唑調整為艾司奧美拉唑（40 mg/次，2 次/d，靜脈滴注）繼續保護胃黏膜治療。第13 日監測患者伏立康唑血藥谷濃度為4.4 mg/L（目標谷濃度范圍0.5～5.0 mg/L）。第17 日，監測患者Mb 2 042 ng/ml，仍明顯高于正常水平，CK 水平正常，但臨床藥師考慮不除外阿托伐他汀引起相關肌病所致，遂停用阿托伐他汀。同時，患者的質子泵抑制劑靜脈制劑調整為口服制劑雷貝拉唑（20 mg/次，1 次/d）。第20 日復查伏立康唑血藥谷濃度為7.8 mg/L，超出其目標谷濃度的上限。且停用阿托伐他汀后患者Mb 水平短暫下降后再次持續升高。臨床藥師分析并查閱文獻，考慮質子泵抑制劑與伏立康唑也有導致Mb 升高的風險，且伏立康唑血藥濃度升高可能與藥物間相互作用有關。故患者分別于第21 日、25 日停用質子泵抑制劑與伏立康唑，并繼續通過血液濾過及碳酸氫鈉注射液促進Mb 排泄。第26 日患者Mb 值開始逐漸下降。第35 日監測患者Mb降至287 ng/ml，24 h 尿量1 000 ml，癥狀好轉，轉出ICU?；颊逫CU 住院期間Mb 水平及用藥情況見圖1。

圖1 患者ICU 住院期間Mb 水平及用藥情況

2 分析及討論

本例患者轉入ICU 時TNI、CK、CKMB 及Mb 等心肌損傷標記物水平明顯升高，考慮為急性心肌梗死引起的心肌損傷所致。而患者轉入ICU 第6 日后，TNI、CK、CKMB 等指標已恢復正常水平，Mb 水平卻突然升高，并伴隨肌酐水平升高和尿量減少。臨床藥師考慮患者可能出現伴肌紅蛋白血癥的肌病甚至橫紋肌溶解，因臨床有CK 正常而伴肌紅蛋白血癥及肌紅蛋白尿的橫紋肌溶解患者的報道［2］。排除急性心梗等疾病因素，臨床藥師考慮該患者不除外是藥物因素引起的合并肌病的高肌紅蛋白血癥。

首先懷疑的藥物為阿托伐他汀，因阿托伐他汀導致肌病甚至橫紋肌溶解的不良反應常見于臨床報道中［3-4］。他汀類藥物相關肌病的機制復雜，包括蛋白質異戊二烯化受損、線粒體功能障礙、氧化應激、胰島素受體/Akt/mTORC 通路受損以及細胞凋亡等［5］，其危險因素包括多種，如年齡＞80 歲、女性、低體質量指數等人群因素；合并急性感染、甲狀腺功能減退癥、腎功能或肝功能受損、嚴重創傷、器官移植、糖尿病等并發癥；手術；既往肌病史、CK 升高史、肌病家族史等；以及藥物因素等［6］。本例患者86 歲高齡，基礎疾病包括冠心病、糖尿病、腎功能不全、高血壓，轉入ICU 后合并感染、急性心梗，且患者用藥較為復雜，屬他汀類藥物相關肌病的高危人群。阿托伐他汀在肝臟主要經CYP3A4 酶代謝，與影響該途徑的藥物同時應用可能會影響阿托伐他汀的代謝。梳理該患者于第9 日至第16 日同時應用阿托伐他汀與伏立康唑、艾司奧美拉唑。伏立康唑既是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 的底物，同時也是上述3 種酶的抑制劑。艾司奧美拉唑為CYP 酶抑制劑，包括CYP2C19 和CYP3A4 酶。臨床藥師分析認為伏立康唑、艾司奧美拉唑減慢了阿托伐他汀的代謝，增加了他汀類藥物相關肌病的發生風險。根據諾氏（Naranjo’s）評估量表判定阿托伐他汀與不良反應的相關性，得分為6 分，因果關系為很可能。因此，臨床藥師分析該患者初期Mb 升高很可能是由于應用阿托伐他汀出現了相關肌病不良反應，導致血液中Mb升高，且與同時聯用伏立康唑、艾司奧美拉唑關系密切。

停用阿托伐他汀后，患者Mb 水平出現短暫的下降后仍逐漸升高，藥師將質子泵抑制劑與伏立康唑作為懷疑藥品。Clark 等［7］對2005 年3 月為止的世界衛生組織ADR 數據庫進行的分析顯示，總共292 例與質子泵抑制劑有關的肌病病例報告，Clark 等認為肌?。òǘ嗉⊙祝┛赡苁琴|子泵抑制劑的一種類反應。質子泵抑制劑引起肌病的準確機制尚不明確，而質子泵抑制劑相關的橫紋肌溶解的病例中，多數是由于聯用其他藥物如他汀類藥物引起的藥物相互作用所致［8］?；颊哂诘?1 日停用質子泵抑制劑后，患者Mb水平仍持續升高，且多次超過實驗室的檢測上限。而且根據諾氏（Naranjo’s）評估量表判定質子泵抑制劑與不良反應的相關性，得分為3 分，因果關系為可能。因此臨床藥師考慮，患者出現高肌紅蛋白血癥不良反應可能與質子泵抑制劑本身無直接相關性。

伏立康唑為最后一個可疑藥物。伏立康唑相關肌病的臨床報道較為少見，其機制亦不明確。Shanmugam曾報道1 例34 歲女性腎移植合并曲霉病患者，既往有他汀類藥物相關肌病史，在應用伏立康唑（400 mg/d）2 月后出現肌無力、肌痛癥狀并進行性加重，肌酸激酶1 139 U/L，停用伏立康唑后肌痛癥狀消失，肌酸激酶恢復正常［9］。肖桂榮報道1 例肺部感染（黃曲霉菌感染）患者使用伏立康唑治療，用藥12 d 后出現肌酸激酶、肝酶異常升高，用藥13 d 后出現肌痛癥狀并逐漸加重。停藥后肌痛消失，肌酸激酶恢復正常。再次使用伏立康唑后再次出現肌痛、踝關節痛，停藥后癥狀消失，判定伏立康唑與肌病不良反應的關聯性為肯定相關［10］。也有臨床報道伏立康唑與艾司奧美拉唑同時應用引起橫紋肌溶解［11］，因二者聯用時會發生競爭抑制的相互作用，導致伏立康唑在體內的蓄積。停用兩種藥物后，患者CK、Mb 等橫紋肌溶解相關指標明顯下降，肌肉疼痛好轉。本例患者于第9 日至第16 日同時應用伏立康唑與艾司奧美拉唑，第13 日測得伏立康唑谷濃度4.4 mg/L，而第20 日其谷濃度升高至7.8 mg/L，超出其推薦目標谷濃度范圍（0.5～5.0 mg/L），不排除二者之間相互作用導致伏立康唑在體內出現蓄積。根據諾氏（Naranjo’s）評估量表判定伏立康唑與不良反應的相關性，得分為7 分，因果關系為很可能。因此臨床藥師考慮該患者后期Mb 升高與應用伏立康唑具有相關性，且與艾司奧美拉唑相互作用密切相關。

3 小結

目前，針對高肌紅蛋白血癥導致的急性腎功能衰竭并無特效治療措施，除針對原發病治療外，早期的識別與診斷非常重要。血液凈化是主要治療手段，包括血液透析、腹膜透析或持續性血液濾過等。此外，堿化尿液也可以促進Mb 的排出。

本例患者ICU 住院期間發生高肌紅蛋白血癥并發腎功能不全急性加重，臨床藥師考慮是由于患者多種藥物聯用導致，包括阿托伐他汀、伏立康唑以及與質子泵抑制劑之間的藥物相互作用等因素。本案例也提示臨床醫師，肌病高危人群在應用他汀類藥物以及其他可引起肌病的藥物時，除密切關注患者的臨床癥狀、肌酸激酶等，仍需嚴密監測患者的肌紅蛋白水平。此外針對用藥復雜的患者，醫師也應密切關注藥物間相互作用，避免造成藥物在體內蓄積增加肌病發生風險。臨床藥師也應協助醫師，及時發現不良反應，保障患者用藥安全。