帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療三陽性乳腺癌的效果及近期預后觀察

葉華斌，陳凱旋，葉 穎

（贛州市腫瘤醫院，江西 341000）

乳腺癌居女性惡性腫瘤首位，近幾年其發病率呈逐年增加且年輕化的趨勢［1］。三陽性乳腺癌（TPBC）是以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）均呈陽性表達的乳腺癌，雖然占比較低，但惡性程度很高［2］。在TPBC 的治療中，新輔助化療因其能達到與接受標準術后化療相似的療效而受臨床醫師廣泛青睞，被更多患者選擇。多西他賽（DTX）、卡鉑是乳腺癌化療常用的一線藥物，對乳腺癌細胞的生長繁殖有明顯的抑制作用。研究表明，DTX 聯合卡鉑治療HER2 陽性乳腺癌療效可觀［3］。但相關臨床研究相顯示，TPBC 患者即使接受化療后，其預后仍較其他類型乳腺癌差［4］。因此，尋求安全、有效的TPBC 治療方案致力于改善患者預后成為近年來乳腺癌研究的一大熱點。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗是治療乳腺癌的分子靶向藥物，可顯著改善HER2 陽性乳腺癌患者的無病生存期和總生存期，在胃癌、非小細胞肺癌等疾病中的治療中也同樣安全有效［5］。目前，關于上述3 種藥物聯合治療TPBC 未見報道。本研究選取80 例TPBC 患者，觀察帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 治療TPBC 的療效及對患者近期預后的影響，旨在為臨床治療TPBC 提供借鑒，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月—2021 年1 月本院收治的80 例TPBC 患者。納入標準：①符合《2018年中國臨床腫瘤學會乳腺癌治療指南》［6］（《指南》）中乳腺癌有關診斷，且經病理學、免疫組織化學檢查證實為TPBC；②病理分期明確，初治時無轉移；③預計生存期≥3 個月；④單側乳腺癌；⑤規律治療，簽訂知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②治療前伴腫瘤轉移；③對本研究藥物過敏；④心、肺、肝、腎嚴重障礙；⑤認知異?；驀乐鼐窦膊?。80 例患者采用隨機數字表法分為對照組（n=40）和聯合組（n=40），兩組基本資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

表1 兩組基本資料比較

1.2 方法 參考《指南》，兩組患者均予補充營養、止吐等基礎治療。對照組給予DTX+卡鉑+曲妥珠單抗靶向治療，DTX 75 mg/m2，靜脈滴注d1，卡鉑劑量mg=（血藥濃度-時間曲線下的面積）AUC×（血肌酐清除率+25），AUC 取6，靜脈滴注d1，曲妥珠單抗首劑8 mg/kg，靜脈滴注d1，之后6 mg/kg，每周1 次。聯合組在對照組的基礎上加用帕妥珠單抗，首次840 mg，之后420 mg/次，靜脈滴注d1，3 周1 次。兩組3 周為1周期，均連續治療6 個周期?；熃Y束后所有患者均接受手術治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 病灶全部消失，維持至少4 周為完全緩解（CR）；病灶最長徑總和減少≥30%，維持至少4 周為部分緩解（PR）；病灶最長徑總和減少＜30%，變化介于PR 和PD 之間為病情穩定（SD）；病灶最長徑總和增加≥20%，甚至出現新病灶為疾病進展（PD）。以CR 和PR 計算總有效率［7］。

1.3.2 實驗室指標測定 治療前、療程結束后檢測糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平，檢測總T 淋巴細胞（CD3+）、輔助性T淋巴細胞（Th，CD3+CD4+）、抑制性T 淋巴細胞（Ts，CD3+CD8+）及自然殺傷（NK，CD16+CD56+）細胞表達。

1.3.3 不良反應 每周期治療前后查血常規、肝腎功能，根據美國國家癌癥研究所通用的毒性標準（NCICTC）v4.0 分級標準評價不良反應。不良反應主要包括惡心嘔吐、肝腎功能損害、手足綜合征、貧血、骨髓抑制。

1.3.4 近期預后 記錄兩組化療后手術病理完全緩解（PCR）以及Miller- Payne 分級情況。兩組術后行病理學檢查，由本院2 位專家進行評估。參考文獻［7］，PCR 定義為乳房和腋下（ypT0/N0）無侵入性腫瘤。Miller-Payne 分級：1 級：腫瘤細胞數量總體上無減少；2 級：腫瘤細胞減少不超過30%；3 級：腫瘤細胞減少30%～90%；4 級：腫瘤細胞減少＞90%；5 級：腫瘤瘤床部位切片未見浸潤性癌細胞，但可存在導管原位癌。

1.4 統計學方法 數據分析使用SPSS 20.0 軟件。血清CA125、CA153、CEA、T 淋巴細胞、Th、Ts 及NK 細胞以x±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗；療效、不良反應、術后病理PCR、Miller-Payne 分級情況以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2或連續性矯正χ2檢驗；等級資料采用秩和（Z）檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療6 個周期后，聯合組總有效率為67.50%，較對照組的45.00%更高（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較 治療前，兩組CA125、CA153 和CEA 比較無統計學差異（P＞0.05）；療程結束后，兩組血清CA125、CA153 和CEA 均較同組治療前明顯降低（P＜0.05），且聯合組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組總T 淋巴細胞、Th、Ts 及NK 細胞比較均無統計學差異（P＞0.05）；聯合組療程結束后總T 淋巴細胞、Th、Ts及NK 細胞均有所升高，但與治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組療程結束后總T 淋巴細胞、NK 細胞與治療前相比較無明顯差異（P＞0.05），而Th明顯降低，Ts 明顯升高（P＜0.05）；聯合組療程結束后Th 高于對照組，Ts 低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組療效比較 例（%）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s）

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后對照組比較，△P＜0.05

時間 組別 CA125（U/ml） CA153（U/ml） CEA（ng/ml）治療前 聯合組 70.14±4.35 66.55±3.47 17.32±3.22對照組 70.80±4.56 65.04±3.68 17.68±3.09療程結束后 聯合組 41.24±3.21*△ 42.89±4.16*△ 7.32±1.58*△對照組 46.58±3.10* 47.58±5.03* 9.17±2.61*

表4 兩組治療前后免疫相關指標比較（±s）%

表4 兩組治療前后免疫相關指標比較（±s）%

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后對照組比較，△P＜0.05

時間 組別 總T 淋巴細胞 Th治療前 聯合組 63.58±8.17 38.12±6.33對照組 64.17±7.79 38.59±6.57療程結束后 聯合組 65.37±7.28 39.50±5.54△NK 19.17±5.56 19.63±5.19 19.53±5.27對照組 67.53±7.45 35.21±4.10* 29.41±6.12* 20.45±5.79 Ts 24.70±5.12 25.47±5.35 26.41±5.43△

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者均未見4 度及以上不良反應，治療期間出現不良反應者，經對癥處理好轉。聯合組惡心、嘔吐、手足綜合征、貧血總發生率較對照組更低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較 例（%）

2.5 兩組近期預后比較 兩組均順利完成手術。聯合組術后病理PCR 和Miller- Payne 分級3～4 級占比明顯高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組術后病理PCR 和Miller-Payne 分級情況比較 例（%）

3 討論

據流行病學統計，TPBC 占全部乳腺癌的10%～15%，尤其以45～75 歲中老年女性患者多見，此類患者多為浸潤性導管癌，往往伴脈管系統或神經浸潤，腫瘤較大，淋巴結轉移率高［8］。目前的研究表明，TPBC對化療、靶向治療、內分泌治療均敏感，采用上述方法治療患者均能獲益，但因個體化差異，患者預后仍很難達到期望的結果。新輔助化療是乳腺癌治療的重要組成部分，近年來接受新輔助化療的患者比例顯著增加，但各種化療方案都存在不同程度的弊端，如療效不佳、毒副反應明顯等。DTX 為新一代紫杉烷類藥物，其具有抗血管新生、放療增敏等與紫杉醇相似的作用，并且在腫瘤細胞內的聚積濃度更高，滯留時間也相對更長，目前在乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等領域已獲得肯定的效果。DDP 是現階段乳腺癌的常用化療藥物，以其為基礎的聯合化療應用較廣。研究表明，DTX 與DDP 聯用能增加反應率和無腫瘤生存率［9］。近幾年隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的應用，乳腺癌患者尤其是HER2 陽性乳腺癌患者的預后得到明顯改善。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗均為定向單克隆抗體藥物，前者主要通過與二聚化結構域結合，擾亂HER家族其他復合物形成，進而抑制HER2 表達；而后者可通過阻斷HER2 介導的信號轉導通路，降低細胞膜中HER2 蛋白濃度，達到抗血管生成的作用，誘導細胞凋亡［10］。鑒于帕妥珠單抗和曲妥珠單抗在乳腺癌的治療中具有同樣良好效果，本次研究將二者與DTX聯合用于治療TPBC 患者，結果顯示，聯合組近期總有效率（67.50%）高于對照組（45.00%），提示帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 可提升TPBC 療效，與Hatschek［11］等的研究一致。

最新研究發現，血清腫瘤標志物（CA125、CA153、CEA）的表達及其改變對乳腺癌的發生、發展、診斷、預后判斷有重要意義［12］。本研究顯示，治療前，兩組血清CA125、CA153 和CEA 水平均較高，說明血清腫瘤標志物在TPBC 患者血清中均呈高表達。療程結束后，兩組血清CA125、CA153 和CEA 明顯降低，且聯合組低于對照組，可見帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 有助于進一步正向調節血清腫瘤標志物水平?？紤]原因可能是：帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX能協同增強細胞毒性作用，通過減少腫瘤細胞的血管生成抑制腫瘤細胞的惡性增殖，促進腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤體積，進而降低血清CA125、CA153 和CEA表達。值得注意的是，腫瘤可誘導機體免疫系統產生免疫應答反應，且較多研究已證實，乳腺癌患者多存在細胞免疫功能低下現象［13-14］。而化療為全身性用藥，在破壞腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產生毒副作用，進一步導致免疫功能下降［15］。本研究顯示，聯合組療程結束后總T 淋巴細胞、Th、Ts 及NK 細胞均與治療前相比無顯著差異；對照組療程結束后總T 淋巴細胞和NK 細胞與治療前相比無顯著性差異，但Th明顯降低，Ts 明顯升高，差異有統計學意義，且聯合組治療期間惡心、嘔吐、手足綜合征、貧血等不良反應發生率均低于對照組。提示帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 對患者免疫功能影響小，并能有效減少化療相關不良反應。另外，本研究顯示，兩組隨訪術后病理PCR 和Miller-Payne 分級3～4 級占比明顯高于對照組，提示帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 能有效提升新輔助療效，改善TPBC 患者預后。國外學者Squires 等［16］的研究報告稱，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗化療病理PCR 為45.8%，與單獨使用曲妥珠單抗化療的29.0%比較有明顯的差異（P=0.014）。本研究與基本吻合，充分說明了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶治療優于曲妥珠單抗單靶點治療，對于提升病理PCR 方面具有明顯優勢。

綜上所述，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、DTX 可有效降低TPBC 患者血清中腫瘤標志物表達，提高近期療效，對患者免疫功能影響小且不良反應少，但并未改善患者近期預后。