以眼瞼皮下淤血為首發癥狀的多發性骨髓瘤伴淀粉樣變性1例

石洋 嚴明

患者女性,55歲。因“雙眼眼瞼皮膚反復青紫4年”于2022年3月23日至武漢大學中南醫院眼科就診?；颊?年前自發出現雙側上下眼瞼散在小范圍不規則片狀皮膚淤青,無紅腫、瘙癢等不適,3～4 d消退,反復發作,近2年加重,范圍擴大、顏色加深,不能消退。在外院就診,未能明確診斷。既往腰椎間盤突出8年,1年半前于武漢同濟醫院行微創手術;5年前因雙側腕管綜合征于外院手術;1年前開始出現活動后氣短,體力下降,逐漸加重;半年前出現聲音嘶啞,疑似聲帶問題;否認家族遺傳代謝性病史。入院查體:生命體征平穩,右肩、兩側乳房下方(圖1A)、兩側腹股溝散在瘀點瘀斑(圖1B),顏色深淺不一,舌體肥大伴明顯齒痕(圖1C)。?？茩z查:雙眼視力1.0,眼壓正常,雙眼球運動、紅綠及光定位正常。雙眼上下眼瞼皮膚大范圍青紫(圖1D),無紅腫及壓痛,雙眼眼前節(-),晶狀體輕混,玻璃體絮狀混濁,眼底(-)。

患者為中年女性,間斷眶周皮膚淤血,無瘙癢、疼痛等不適,有呼吸和循環系統癥狀,既往腕管綜合征病史,眼部功能及結構無異常。入院常規生化未見明顯異常,考慮眶周淤血與全身疾病相關,遂請心內科、血液內科及皮膚科會診。

心內科首次會診建議完善BNP、高敏肌鈣蛋白及心臟彩超,結果示:高敏肌鈣蛋白I輕度升高,BNP正常,左房擴大,主動脈瓣及二尖瓣輕度關閉不全,三尖瓣輕-中度關閉不全并輕度肺高壓,心包腔少量積液。再次會診建議排查風濕免疫性疾病,酌情完善心臟磁共振檢查。血液內科首次會診,因患者血常規、凝血象正常,建議請皮膚科會診排查皮膚病變。皮膚科首次會診未給出明確意見。我科完善外源性及內源性凝血因子示:血漿凝血因子V升高,血漿凝血因子X降低。再次請血液內科會診,建議完善血尿免疫電泳全套、游離輕鏈、尿24 h蛋白定量、血栓彈力圖、腦鈉肽前體、淺表淋巴結彩超及胸腹部CT。結果如下:免疫電泳全套示:尿本周氏蛋白陽性,總蛋白、白蛋白、白球比值、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A下降,α2-球蛋白、β-球蛋白升高,血K輕鏈降低,尿Kap升高,血λ輕鏈、尿Lam升高,血、尿K/λ比值降低,免疫固定電泳游離λ鏈異常,提示游離λ輕鏈病。游離λ鏈升高(3800.00 mg/L)。24 h尿蛋白定量(2.33 g)、血栓彈力圖α角、腦肭肽前體(1030.0 pg/ ml)升高。淺表淋巴結彩超:雙側腋窩淋巴結皮質稍增厚。全腹部CT:賁門部胃壁稍增厚,建議結合內鏡,雙腎多發小結石,子宮多發肌瘤,雙側髂腰肌稍低密度影,腹盆壁皮下腫脹。再次請血液內科會診,考慮系統性淀粉樣變性,建議行骨髓活檢全套檢查。皮膚科會診亦考慮原發性系統性淀粉樣變性,建議完善皮膚病理活檢。與患者溝通后,取左眼上瞼及左側腹部皮膚行組織病理檢查,結果示:疑為淀粉樣變(見圖2A及2B),建議做剛果紅染色。后行剛果紅染色(-),建議結合臨床。

根據患者病史、體征、輔助檢查及病理檢查結果考慮為系統性淀粉樣變性,建議患者至血液內科進一步診治?；颊哂?022年4月13日至本院血液內科就診,進一步完善相關檢查,陽性結果如下:心臟MRI全套:雙室、雙房壁及房間隔彌漫性異常強化,考慮心肌淀粉樣變性。肺部CT:雙肺小葉間隔增厚、雙肺外側弧形稍高密度影及斑片影,間質性肺水腫?左肺及右肺中葉少許斑片影,考慮感染;雙肺結節灶,胸壁水腫。電子食管、胃、十二指腸鏡檢查:慢性非萎縮性胃炎。全脊柱+骨盆+雙髖關節X線:腰椎退行性病變。骨髓穿刺+活檢:骨髓象考慮多發性骨髓瘤骨髓象,骨髓活檢考慮漿細胞骨髓瘤,合并淀粉樣變性。免疫流式分型:為單克隆異常漿細胞?；蛑嘏艡z測:檢測到IgH(DH-JH)基因單克隆性重排基因片段。FISH:CKS1B基因擴增異常,13號染色體缺失異常,IGH基因斷裂陽性;11%的細胞IGH-CCND1基因融合陽性。

患者最后確診為多發性骨髓瘤伴淀粉樣變性,涉及眼瞼、心臟、全身皮膚等部位淀粉樣變,合并肺水腫、肺部感染,于2022年4月15日開始行VRD(硼替佐米/來那度胺/地塞米松)方案化療,同時給予抗感染、護肝、水化堿化、利尿、營養心肌等對癥支持治療,化療期間出現肝功能異常,予以護肝降酶等對癥處理,待化療結束后于2022年4月27日出院。

出院診斷:多發性骨髓瘤(輕鏈λ型)DS I期A組 ISS I期、心臟淀粉樣變性、肺部感染、慢性淺表性胃炎、肝功能不全、低蛋白血癥、腰椎退行性病變。

討論多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種惡性漿細胞病,好發于老年人,主要臨床表現為骨痛、血鈣增高、貧血、腎損傷、反復感染以及髓外漿細胞瘤,繼發淀粉樣變性少見。系統性淀粉樣變性是一種以淀粉樣蛋白沉積在皮膚、心臟、腎臟、肝臟、呼吸道等臟器的細胞間所引起的疾病?？煞譃樵l性、繼發性、家族遺傳性。臨床表現多樣,診斷困難,誤診率高,疾病進展快,受累臟器功能不斷惡化,易導致早期死亡。該病早期無特征性表現及實驗室指標,組織活檢病理檢查剛果紅染色示淀粉樣沉淀物伴蘋果綠雙折射可明確診斷。引起淀粉樣變性的淀粉樣物質有近30種,免疫球蛋白輕鏈型(AL型)最常見,占淀粉樣變性的80%以上,其單克隆輕鏈(κ或λ)的產生源于骨髓漿細胞的異常增生,屬于惡性漿細胞病,10%～15%的患者伴發于多發性骨髓瘤[1]。對于存在腎病范圍蛋白尿、巨舌癥、眶周瘀斑、頜下腺腫大、不明原因心肌病的多發性骨髓瘤患者,應考慮存在輕鏈淀粉樣變性。此外,對具有上述特征的多發性骨髓瘤患者,應對骨髓和腹部脂肪進行活檢及剛果紅染色以尋找淀粉樣蛋白[2]。

該病例具有以下特點:(1)首診科室為眼科,一般首診科室為腎內科、血液內科、心內科、皮膚科等,眶周紫癜和舌體肥大是較為特異的臨床表現[3],若首診科室為血液內科,漏診率將降低;(2)患者2年前曾在外院行皮膚組織活檢,具體不詳,也未進一步檢查,如果進一步排查,患者可能更早確診;(3)就診時以皮膚、心臟的變化和不適為主,無明顯MM表現;(4)皮膚組織活檢可見均質紅染物質沉積,疑為組織淀粉樣變,但剛果紅染色(-),該結果陰性不能排除淀粉樣變性。組織淀粉樣變皮下脂肪活檢陽性率為75%～80%,骨髓活檢陽性率僅為50%～65%,聯合皮下脂肪和骨髓活檢可提高診斷陽性率[3];(5)心臟彩超及MRI有淀粉樣變性表現,但無病理檢查結果也不能確診,心肌活檢風險性較高,僅有經驗的單位開展;(6)患者受累器官包括心臟、皮膚、腎臟,為多器官受累,研究表明,MM伴AL型淀粉樣變性累及器官越多,預后越差,其中累及心臟者預后更差,接受新型治療方案可提高療效,改善預后[4]。

25%～40%的AL型淀粉樣變性患者出現皮膚黏膜病變,主要表現為自發性或輕微創傷后的淤點淤斑,主要出現在眼臉、頸部、腋窩、腹股溝部甚至肛門生殖器區域等皮膚褶皺部位,其中約1/5的患者眶周出現瘀斑,可通過捏夾或刺激迷走神經后嘔吐誘發[5]。臨床上眶周瘀斑最常見于顱底骨折或眼眶骨折的患者,該患者無創傷史,腦和眼眶核磁未見明顯異常,可鑒別。皮膚紫癜在組織病理中是由于淀粉樣蛋白沉積于血管壁使血管脆性增加引起皮內出血所致,部分患者還與凝血因子缺乏相關[5]。本例患者皮膚紫癜出現在眼瞼、肩部、乳房下方及腹股溝區,且血漿凝血因子X缺乏,故反復出現皮膚紫癜,因此,發生在非下肢部位的復發性紫癜需引起臨床醫生關注。

在診斷時,28%的患者被歸類為多發性骨髓瘤國際分期I期(即ISS I期),標準一線誘導治療包括注射蛋白酶體抑制劑(即硼替佐米)、口服免疫調節劑(即來那度胺)和地塞米松的組合。這種誘導治療(VRD)結合自體干細胞移植,隨后使用來那度胺維持治療,是符合條件的患者的標準治療[2]。本例患者依據M蛋白類型、Duie-Salmon分期系統(DS)和國際分期系統(ISS)診斷為多發性骨髓瘤(輕鏈λ型)DS I期A組 ISS I期,使用VRD治療方案,符合條件。

MM伴淀粉樣變性臨床罕見,本例患者以雙眼眼瞼皮下淤血為首發表現,一直未能確診,病情逐漸加重,導致多器官受累。在明確診斷后給予VRD方案化療,癥狀好轉。因此,臨床上如遇到雙眼眶周淤血的患者,若無外傷史,要警惕淀粉樣變性的可能。