足月新生兒家族性滲出性玻璃體視網膜病變的臨床研究

李翠萍 鄭虔 潘玉 魏立榮 孔祥芬 李建國

家族性滲出性玻璃體視網膜病變(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)是一種少見的遺傳性可致盲性視網膜血管疾病,1969年由Criswick和Schepens首次提出并予以命名[1]。此病多為常染色體顯性遺傳,亦有X性連鎖遺傳或常染色體隱性遺傳方式發病的報道[2,3],眼底特征性表現為周邊視網膜無灌注和新生血管生成,常雙眼同時發病。以往關于FEVR的臨床報道多為青少年兒童或成年患者,新生兒時期FEVR的發病情況和治療效果報道較少。本研究對我院近幾年足月新生兒FEVR進行統計,觀察足月新生兒FEVR的發病特點及治療效果。

資料與方法

回顧性非隨機臨床研究。選取2017年4月至2019年8月在淄博市婦幼保健院出生的足月新生兒,告知孩子父母新生兒眼病篩查的必要性及檢查風險,由孩子父母自愿決定是否檢查,同意檢查者簽寫知情同意書。選取出生孕周大于37周,出生體重大于2 500 g,無吸氧史者共15 497例納入本研究,其中男8 041例,女7 456例。

新生兒眼底篩查均于生后72 h內進行,生后轉入新生兒監護室者于生后1個月之內檢查。檢查前1小時禁食水,使用復方托吡卡胺滴眼液點雙眼,每10 min1次,點3次,充分散大瞳孔;鹽酸丙美卡因滴眼液行結膜囊表面麻醉,嬰兒開瞼器開瞼,角膜表面涂氧氟沙星眼用凝膠,使用Retcam3檢查,先右眼后左眼,分別采集后極部及周邊部各個象限的眼底圖片,觀察并記錄視網膜周邊是否存在無血管區,血管區與無血管區之間是否有類似早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)的分界線、嵴樣改變及動靜脈吻合情況,無血管區的范圍大小,是否伴有纖維增殖牽拉、出血和后極部血管迂曲擴張等。檢查過程中注意動作輕柔,避免壓迫眼球。檢查結束后妥布霉素滴眼液滴眼,每日4次,連續3 d。

FEVR病例納入標準:(1)眼底表現:至少一眼存在周邊視網膜無血管區,血管末端分支增多、分布密集呈垂柳樣,與無血管區交界處可有新生血管生成,視網膜內或視網膜下滲出,纖維血管增生,重者可引起滲出性、牽拉性甚至孔源性視網膜脫離。(2)有或無基因檢測或眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)確診為FEVR。(3)有或無FEVR家族史。

記錄FEVR分期,分期標準參照Pendergast, Trese分期法[4]。第1期:周邊部視網膜存在無血管區,但未出現新生血管。第2期:周邊部視網膜有無血管區,同時存在新生血管。第3期:未累及黃斑部的次全視網膜脫離。第4期:累及黃斑部的次全視網膜脫離。第5期:全視網膜脫離,開漏斗型或閉漏斗型。

本研究中FEVR1期病變和小于連續6個或累計8個鐘點的2期病變,間隔1周復查,若病情穩定則暫不予治療,根據眼底病情輕重每隔1周、2周或1個月觀察隨訪,若病情加重則實行全麻下視網膜激光光凝術治療。對于連續6個或累計8個鐘點的2期病變和3期病變,2 d內進行全麻下視網膜激光光凝術治療。接受治療患兒若新生血管旺盛可于視網膜激光光凝術前1周行玻璃體腔內雷珠單抗(ranibizumab)注藥術。4期、5期病變轉上級醫院進行玻璃體切除手術治療。所有患兒均隨訪1年以上。

玻璃體腔注射雷珠單抗:全身麻醉后,聚維酮碘消毒眼瞼皮膚,鋪無菌巾,聚維酮碘沖洗結膜囊消毒,40 s后再用生理鹽水沖洗,開瞼器撐開眼瞼,抽取10 g/L雷珠單抗0.025 ml,用30G針頭于顳上方角膜緣后1.5 mm處睫狀體平坦部進針注入玻璃體內,術后涂妥布霉素地塞米松眼膏后包眼。

視網膜病激光光凝術:術前1 h使用復方托吡卡胺充分散瞳,全身麻醉后,采用氬激光機經雙目間接檢眼鏡輸出系統,光斑300～400 μm,能量120～180 mW,使用近融合光斑,即每2個光斑之間相隔半個光斑距離,周邊部視網膜通過頂壓鞏膜后進行激光光凝。治療后局部使用糖皮質激素、抗生素和散瞳滴眼液點眼。

結 果

在15 497例足月新生兒中,共發現FEVR 89例(165只眼),發生率為0.57%。男性58例(106只眼),女性31例(59只眼),雙眼發病76例(發病率85.4%),單眼發病13例(14.6%),1期38例(59只眼),2期57例(106只眼),出生1個月內足月新生兒中未發現FEVR 3～5期患兒。出生后72 h內檢查86例,3例出生后轉入新生兒科,均在1個月內進行首次眼病篩查。輕度病變多累及顳側,或伴隨其他部位小于一個鐘點的散在病變,重者可及全周視網膜。FEVR 1期眼底主要表現為視網膜周邊無血管區,靠近分界線處血管分支增多,可伴有毛細血管擴張和動靜脈短路,無明顯新生血管和視網膜增殖(見圖1)。FEVR 2期視網膜周邊部血管呈毛刷狀分布,與無血管區交界處可見明顯新生血管分布,部分患兒可伴隨新生血管處出血,視網膜內或視網膜黃白色滲出(見圖2)。

圖1 FEVR患兒1期眼底圖像 圖2 FEVR患兒2期眼底圖像 圖3 FEVR患兒眼底后極部圖像 圖4A,B FEVR1期伴有玻璃體積血眼底圖像 圖4C,D FEVR 1期伴有玻璃體積血激光治療1個月眼底圖像 圖5A,B FEVR 2期伴有玻璃體積血眼底圖像 圖5C,D FEVR 2期伴有玻璃體積血激光治療1個月眼底圖像 圖6A,B FEVR 4期 圖6C FEVR 3期

所有FEVR患兒中,有1例伴有后極部視網膜血管僵直,分支增多,另1例后極部血管迂曲擴張,此2例均伴有周邊部接近360度范圍內FEVR 2期病變(見圖3)。共有2例患兒伴有玻璃體積血,1例為FEVR 1期(見圖4),另1例為FEVR 2期(見圖5)。89例中5例有明確的家族遺傳史,2例為雙胞胎,均為雙眼FEVR 2期,還有2例[(1例(1只眼)FEVR 1期,1只眼FEVR 2期;另1例單眼FEVR 2期)]父母均行FFA檢查確診父母中有1人為FEVR,另外1例為后極部血管迂曲擴張FEVR 2期患兒(圖3B),該患兒其姐出生后未行眼底檢查,3歲因斜視就診,FFA檢查確診FEVR,右眼眼底為 FEVR 4期,左眼眼底 FEVR 3期(圖6)。本資料中,共有22例FEVR患兒進行視網膜激光光凝術治療,包括2例伴玻璃體積血和2例視網膜后極部血管改變患兒,除1例伴有玻璃體積血患兒為FEVR 1期,其余均為FEVR 2期。FEVR1期患兒首次檢查于出生后72 h內,無明顯新生血管,考慮玻璃體積血為順產時產道擠壓引起,觀察幾周后發現伴有纖維機化組織牽拉網膜,因而行視網膜激光光凝術。所有視網膜激光光凝術治療患兒均為首次Retcam3檢查后1周復查病情加重患兒,其中2例新生血管旺盛,激光光凝術前1周行抗VEGF(vascular endothelial growth fathor,血管內皮生長因子)藥物雷珠單抗玻璃體腔注射,激光光凝術后每隔1周復查眼底,1個月后病情穩定者酌情延長復查時間。所有術后患兒隨訪發現病情均較穩定,未出現FEVR進展及其他并發癥。2例伴有玻璃體積血患兒術后積血逐漸吸收,FEVR 1期伴有玻璃體積血患兒行視網膜激光光凝后隨訪仍伴有視網膜牽拉,轉上級醫院行玻璃體切除術治療。

討 論

FEVR是一種遺傳性可致盲眼病,眼底主要表現為視網膜血管發育異?；虿话l育,重者可因增生性玻璃體視網膜病變牽拉視網膜致視網膜脫離,或玻璃體積血、新生血管性青光眼而失明。此病是終身疾病,病變可表現為靜止期和進展期,可靜止數年后又開始活動,因此需要終身隨訪,必要時進行早期干預[5]。

FEVR與早產兒視網膜病變眼底改變較為相似,均表現為視網膜血管發育不全未達鋸齒緣,有血管區與無灌注區之間可伴有新生血管及纖維增生。FEVR多發生在足月兒,有家族史,但足月并非診斷 FEVR 的必要條件,在臨床中發現很多FEVR患兒為早產兒。國內有研究納入976例 FEVR,其中17例早產兒經過FFA或家族基因檢測證實為 FEVR 患兒[6]。FEVR 相關基因 NDP、FZD4和 LRP5突變在早產兒視網膜病變患兒中都已被發現[7,8]。部分晚期ROP可能是FEVR的散發病例合并早產病史,早產和環境因素可能會加速疾病進展[9]。本研究中165只患眼均為1～2期病變,可能與本研究未納入早產和低體重兒有關。

本研究中有5例有明確的家族史,除了2對雙胞胎在眼底檢查時同時被發現,還有1例系FEVR 2期伴有后極部血管迂曲擴張(圖3B), 隨訪加重后行視網膜激光光凝術聯合抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射治療。其姐出生時未行眼底檢查,3歲時因斜視被發現眼底右眼FEVR 4期,左眼FEVR 3期,右眼眼底纖維血管膜與晶狀體相連,和原始永存玻璃體增生癥較為相似,原始永存玻璃體增生癥多單眼發病,散發,后經FFA 檢查確診為 FEVR。另外,本研究對象中大多數為雙眼發病,單眼發病率為14.6%,與Pendergast等研究結果一致[10],由于未行 FFA 檢查,不排除眼底無典型表現的病例存在漏診情況。

針對嬰幼兒 FEVR早期病變,視網膜激光光凝是主要治療方法,對于新生血管旺盛的患兒可在術前玻璃體腔內注射抗 VEGF 藥物減少出血, FEVR 3期及以上病變主要通過手術治療,以滲出為主的視網膜脫離或牽拉位于極周邊赤道部時,首選鞏膜扣帶術,以牽拉為主的視網膜脫離首選玻璃體切除術。本研究中22例患兒進行視網膜激光光凝術治療,2例術前1周行玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物雷珠單抗輔助治療,隨訪1年病情穩定。研究表明,抗VEGF藥物可以明顯減少活動期FEVR新生血管活性[11]。Van Geest等研究認為,抗VEGF藥物可破壞玻璃體腔內VEGF和結締組織生長因子的平衡,促進眼內纖維增殖膜的形成,加重牽拉[12]。因此,抗 VEGF 藥物在 FEVR治療上具有一定的局限性。本資料中2例患兒伴有玻璃體積血,行視網膜激光光凝術治療后出血逐漸吸收,其中1例玻璃體內殘留纖維膜牽拉視網膜,轉上級醫院行玻璃體切除術治療。

FEVR 的治療效果取決于是否早期進行治療,我院足月新生兒中FEVR發生率為0.57%,均為1期和2期病變,大部分隨訪觀察病情穩定或逐漸好轉,不需要治療,少數加重患兒經過視網膜激光光凝聯合抗 VEGF 治療后病情趨于穩定。因此,早期篩查和干預是 FEVR 患兒獲得良好視功能的關鍵,臨床工作中還需加強嬰幼兒父母對新生兒眼病的宣教,確保 FEVR 患兒能被早發現并終身隨訪,從而降低 FEVR 的致盲率。