VPS13A基因雙位點純合突變致舞蹈病-棘紅細胞增多癥1例并文獻復習

呂小林,聞 芳,張子羽

(南昌大學第一附屬醫院檢驗科,南昌 330006)

舞蹈病-棘紅細胞增多癥(chorea-acanthocytosis,ChAc)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,其臨床特征較為復雜,可累及運動、神經、精神及內分泌等多個系統,常伴有頭頸部不自主運動、進行性舞蹈樣運動障礙、認知能力下降等臨床表現,極易與麥克勞德綜合征、類亨廷頓病2型、泛酸激酶相關的神經退行性等疾病相混淆[1];液泡蛋白分類同源物13A(vacuolar protein sorting homolog 13A,VPS13A)基因編碼蛋白chorein對于維持細胞膜正常結構及神經元細胞功能具有重要作用,其突變與CHAc發病相關?，F將南昌大學第一附屬醫院診治的1例VPS13A基因雙位點純合突變致ChAc患者報告如下。

1 臨床資料

患者男,36歲,因“不自主聳肩、頭頸部扭動3月余”于2022年3月于當地醫院就診,考慮“節段性肌張力障礙”,但期間患者癥狀未見明顯改善,遂來本院進一步門診診治。體格檢查:T 36.7 ℃,P 82次·min-1,R 20次·min-1,唇舌及頭頸部不自主活動伴張力減低,口腔黏膜可見潰瘍,喉頭發聲抽動,吐詞不清,全身皮膚、黏膜無黃染、出血點,淺表淋巴結未觸及腫大,肝臟、脾臟肋下未及?；颊咦允鲅例X常會咬破嘴唇、舌頭,若口含紙巾等物則可以緩解此現象。既往史及家族史:父母系近親結婚,育4子女,二姐有類似癥狀,大姐和弟弟正常,否認乙肝、結核、糖尿病、高血壓等病史。實驗室檢查:白細胞10.14×109L-1,嗜中性粒細胞百分比 0.799,淋巴細胞百分比0.141,單核細胞百分比0.038,嗜酸性粒細胞百分比0.019,嗜堿性粒細胞百分比0.003,紅細胞5.18×1012L-1,血紅蛋白158 g·L-1,紅細胞比積0.464,紅細胞平均體積89.5 fL,紅細胞平均血紅蛋白含量30.6 pg·L-1,平均血紅蛋白濃度341 g·L-1,血小板2.13×1012L-1;丙氨酸氨基轉移酶21.6 U·L-1,天門冬氨酸氨基轉移酶19.2 U·L-1,總膽紅素31.1 μmol·L-1,直接膽紅素5.2 μmol·L-1,總蛋白77.6 g·L-1,白蛋白47.7 g·L-1,球蛋白29.9 g·L-1,γ谷氨酰轉移酶7.0 U·L-1,堿性磷酸酶63.9 U·L-1,肌酐70.4 μmol·L-1,尿素氮3.9 mmol·L-1,尿酸351.3 μmol·L-1,總膽固醇2.86 mmol·L-1,甘油三酯2.06 mmol·L-1,高密度膽固醇0.68 mmol·L-1,低密度膽固醇1.82 mmol·L-1,載脂蛋白A 0.78 g·L-1,載脂蛋白B 0.54 g·L-1,脂蛋白a 1 032.6 mg·L-1,血糖5.05 mmol·L-1,肌酸激酶73.7 U·L-1,肌酸激酶MB同工酶16.0 U·L-1,乳酸脫氫酶244.2 U·L-1;自身免疫性腦炎六項(AMPA1、AMPA2、LGI1、Caspr2、GABAB)未見異常。頭顱MRI示海馬內側信號略增高,頸部SPECT提示左側頸半棘肌代謝輕度活躍。外周血涂片顯微鏡檢查:紅細胞形態明顯大小不一,棘紅細胞易見(約占25%),白細胞、血小板數量及形態未見明顯異常。見圖1。

1:棘紅細胞;2:正常紅細胞;3:中性粒細胞。圖1 外周血細胞涂片(瑞氏染色,1000倍)

高能量全外顯子基因測序示VPS13A基因c.9403C>T、c.5486A>G雙位點純合突變。見圖2。綜合患者癥狀、體征及輔助檢查,該患者診斷為“舞蹈病-棘紅細胞增多癥”。給予患者口服鹽酸苯海索2 mg bid、鹽酸硫必利100 mg bid、多巴絲肼125 mg tid、注射A型肉毒毒素100 U及外涂復方黃柏液等治療,患者肌張力障礙有所改善,咬舌、咬唇頻率明顯降低,口腔潰瘍和唇周糜爛基本痊愈,情緒基本可控,目前為止患者定期至門診開具注射A型肉毒毒素及其他對癥治療相關的藥物,現仍處于隨訪中。

A:c.9403C>T;B:c.5486A>G;箭頭指示為突變核苷酸。圖2 VPS13A基因測序結果

2 討論

ChAc是一種罕見的多系統受累的伴特征性棘紅細胞增多的遺傳性疾病,發病率為(1～5)/10萬[2]。20世紀60年代LEVINE等[3]首次報道此病,1984年我國也有相關報道[4]。ChAc患者發病年齡多為22～35歲,早期以不自主運動為主,典型癥狀是舞蹈病和肌張力障礙,其次是認知障礙、精神癥狀等特征[2]。本例患者就診時已出現典型的肌張力障礙癥狀,具體表現有不自主聳肩、頭抖動等,緊張時癥狀加重,說話吐詞欠清晰,常出現咬舌、咬唇等自噬現象,導致口腔、舌頭持續性潰瘍,置紙巾等物于口中能緩解自噬行為。

VPS13A基因位于常染色體9q21,全長240 kb,包括73個外顯子,其編碼蛋白chorein蛋白具有穩定細胞結構與功能的重要作用。若VPS13A基因發生突變可引起紅細胞形態結構改變(棘紅細胞)及神經元細胞功能異常。VPS13A基因突變可發生于該基因的各個位點,且突變類型復雜,包括錯義、移碼、缺失或插入等。目前報道的突變有100余種,復雜突變形式給基因診斷帶來巨大挑戰。SHEN等[5]研究顯示VPS13A突變后會引起chorein蛋白表達明顯減少,從而影響紅細胞膜肌動蛋白的聚合,弱化紅細胞膜的流動性及穩定性;同時VPS13A基因表達下調會影響紅細胞質膜中的PtdIns的磷酸化水平,進而影響紅細胞質膜與細胞膜骨架的相互作用,導致細胞膜的破壞和紅細胞形態的異常,從而產生棘紅細胞。金迪等[6]研究顯示ChAc患者外周血棘紅細胞比例可明顯增高(5%～50%)。這些研究表明VPS13A基因突變可誘導紅細胞發生棘形改變。

ChAc是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。有資料[1]顯示VPS13A基因是目前唯一與ChAc致病相關的基因,但其具體致病機制目前并不完全清楚。LUO等[7]研究發現,VPS13A可參與調節神經元細胞膜中磷脂酰肌醇的水平,若其突變則會引起其編碼蛋白的結構和功能發生改變,導致神經元細胞生物學功能異常,進而表現出癲癇樣神經系統癥狀。SUKKAR等[8]發現,VPS13A編碼蛋白異?？筛深A神經元細胞內鈣離子信號通路,從而出現異常癲癇樣放電。CONNOLLY等[9]研究顯示,ChAc患者大腦皮質及紋狀體小清蛋白陽性中間神經元明顯降低,而小清蛋白對維持γ-氨基丁酸能神經元的穩定性至關重要,其缺失可導致海馬癲癇,低質量的小清蛋白還可下調浦肯野細胞對放電頻率節律性的調控,從而誘發神癥狀。此外,ChAc患者的相關神經系統的檢查也可能出現異常。PELUSO等[10]研究顯示,ChAc患者頭部影像圖紋可見尾狀核、豆狀核萎縮,側腦室擴大等特點。本例患者父母系親近結婚,影像學檢查示海馬內側信號異常、左側頸半棘肌代謝活躍;外周血涂片檢見大量棘形細胞;全外顯子基因測序顯示VPS13A基因c.9403、c.5486雙位點純合突變,導致chorein蛋白結構改變(p.Arg3135Ter、p.Tyr1829Cys)。參照美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)最新指南[11]判定,該患者為低頻變異(0.005%、0),分別為致病性變異、臨床意義未明變異,綜合患者癥狀、體征及輔助檢查診斷為“舞蹈病-棘紅細胞增多癥(ChAc)”。

ChAc目前尚無治愈方法,目前方案主要是對癥治療。ZAMORA等[12]研究顯示,肉毒毒素可以顯著改善口面部肌張力障礙;MIQUEL等[13]提出,腦深部電刺激術可有效改善舞蹈樣動作。本例患者在確診后給予口服鹽酸苯海索、鹽酸硫必利、多巴絲肼及注射A型肉毒毒素等方案緩解肌肉痙攣、肌張力障礙,復方黃柏液治療舌、唇潰瘍等,患者癥狀有所好轉,目前患者仍在治療中。

綜上,ChAc是罕見的神經變性病,其臨床表現多樣,主要表現為舞蹈樣動作及口面部肌張力障礙等,目前以對癥治療為主,棘紅細胞及VPS13A基因檢測有助于疾病的診斷。