盧美哌隆治療成人精神分裂癥的有效性和安全性Meta分析

鄭拓晨,毛子鑫,李 濤

(1.四川大學華西醫院心理衛生中心,成都 610041; 2.浙江大學醫學院附屬精神衛生中心杭州市第七人民醫院,杭州 310013)

精神分裂癥是一種常見的慢性、高致殘性的精神疾病,全球大約有1%的人群受其影響[1]。據精神分裂癥經濟負擔研究,該病對患者和社會造成巨大負擔,僅美國2019年就花費了3432億美元[2]。目前治療方法主要包括心理治療、藥物治療和聯合治療?？咕癫∷幬锸桥R床主要治療手段[3]。盡管目前的抗精神病藥物治療可以有效改善與精神分裂癥相關的陽性癥狀(如幻覺、妄想),但其對陰性癥狀、認知障礙和社會功能的療效有限[4]。此外,目前的藥物治療常伴隨著多種不良反應,包括鎮靜、錐體外系運動障礙、催乳素升高、體重增加、代謝紊亂和心血管危險因素[3,5]。因此,在精神分裂癥治療方面,迫切需要更有效、更安全、在多個癥狀領域具有更廣泛療效的治療方法。

盧美哌隆是一種新型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,其作用機制獨特,可以同時調節與嚴重精神疾病相關的關鍵神經遞質,包括5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸神經系統[6]。然而,目前針對盧美哌隆的臨床試驗較少,其臨床療效和安全性有待進一步驗證。因此,本研究旨在系統評價盧美哌隆治療精神分裂癥的有效性和安全性,為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 協議與注冊

本系統綜述是根據2020年系統綜述或Meta分析報告標準(PRISMA)[7]進行的。該協議在PROSPERO(CRD42022366162)上預先注冊[8]。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、PsycINFO、Medline、Web of Science和Scopus數據庫,以查找從數據庫建庫到2022年10月10日期間有關盧美哌隆治療精神分裂癥有效性和安全性的RCT相關研究。檢索詞包括:“schizophrenia”“lumateperone”“lumateperone tosylate”“ITI-007”“ITI-722”等。為確保文獻檢索的全面性,對檢索到的研究的參考文獻列表進行篩選,以補充獲取相關文獻。

1.3 文獻的納入與排除

納入標準:1)研究對象為年齡>18歲的精神分裂癥患者,符合精神疾病診斷和統計手冊(DSM)第4或第5版的診斷標準;2)研究類型為隨機對照試驗(RCT);3)研究中試驗組使用盧美哌隆,對照組使用安慰劑;4)研究的有效性指標包括總陰性與陽性癥狀量表(PANSS)、PANSS陽性分量表、PANSS陰性分量表、PANSS一般精神病理學分量表、臨床總體印象量表(CGI-S)和個人和社會表現量表(PSP)評分;5)研究的安全性指標包括鎮靜/嗜睡、口干、頭暈、靜坐不能的發生率,以及代謝指標、生命體征和體重變化。

排除標準:對治療耐藥、首次發作患者的研究和預防復發的研究。

1.4 文獻篩選和數據提取

由2位研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并對結果進行交叉核對,若有分歧,則引入第3位研究者討論解決。

提取的資料內容包括:1)基本信息,題目、作者、發表年份、地區、人口學特征等;2)研究特征,研究階段、干預措施、干預時間、診斷標準等;3)結局指標信息,PANSS量表、CGI-S量表、PSP量表評分和不良反應發生情況。

1.5 納入研究的風險偏倚評價

納入研究的偏倚風險由2名研究者獨立進行評估并交叉檢查結果。使用Cochrane手冊[9]推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入的研究進行風險偏倚評價。

1.6 統計學方法

用RevMan5.4軟件對納入研究數據計算效應量,計數資料使用風險比(RR)為效應量,計量資料使用均值差(MD)為效應量,各效應量均提供P值和95%置信區間(95%CI)。采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析,若P>0.05,I2≤50%,說明研究結果間同質性好,采用固定效應模型合并效應量;若P<0.05,I2>50%時,說明研究結果間存在統計學異質性,采用隨機效應模型計算效應量。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

數據庫檢索共獲取相關文獻462篇,排除重復文獻后剩余186篇,再通過閱讀標題和摘要進行初篩,排除165篇文獻后剩余21篇,最終通過全文閱讀篩選,共納入3個RCT[10-12],包含1481例患者。文獻篩選流程及結果見圖1,最終納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入研究的風險偏倚評價

RCT[11-12]均采用計算機生成隨機序列,利用中心控制的方式進行分配隱藏,均為雙盲隨機對照研究,結局數據完整,無選擇性報告研究結果,根據全文信息,無法判斷是否存在其他偏倚來源。RCT[10]發表數據有限,因而未對其進行風險偏倚評估。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性指標

1)對研究[10-12]進行總PANSS量表評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組總PANSS評分改善狀況優于安慰劑組[MD=-1.85,95%CI(-3.40,-0.31)]。見圖2。

圖2 盧美哌隆組與安慰劑組總PANSS量表評分的Meta分析

2)對研究[11-12]進行PANSS陽性分量表評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS陽性量表評分改善狀況優于安慰劑組[MD=-1.56,95%CI(-2.20,-0.93)]。見圖3。

圖3 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS陽性分量表評分的Meta分析

3)對研究[11-12]進行PANSS陰性分量表評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS陰性量表評分改善狀況與安慰劑組相比無顯著差異[MD=-0.46,95%CI(-1.06,0.14)]。見圖4。

圖4 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS陰性分量表評分的Meta分析

4)對研究[11-12]進行PANSS一般精神病理學分量表評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS一般精神病理學分量表評分改善狀況優于安慰劑組[MD=-1.89,95%CI(-2.97,-0.82)]。見圖5。

圖5 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS一般精神病理學分量表評分的Meta分析

5)對研究[11]進行CGI-S評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組CGI-S評分改善狀況優于安慰劑組[MD=-0.30,95%CI(-0.45,-0.15)]。見圖6。

圖6 盧美哌隆組與安慰劑組CGI-S評分的Meta分析

6)對研究[11]進行PSP量表評分的Meta分析。結果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PSP量表評分改善狀況優于安慰劑組[MD=3.05,95%CI(0.73,5.37)]。見圖7。

圖7 盧美哌隆組與安慰劑組PSP評分的Meta分析

2.3.2 安全性指標

研究[11-12]提供了鎮靜/嗜睡發生率、口干發生率、頭暈發生率、靜坐不能發生率,對這些指標的Meta分析結果見表2。

表2 部分安全性指標的Meta分析

研究[11-12]結果顯示,與安慰劑不同,盧美哌隆不會引起脂質參數(包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平)、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指標的顯著變化。而服用盧美哌隆和安慰劑的患者的生命體征(即心率、呼吸頻率和血壓)變化相似,盧美哌隆組和安慰劑組QT間期均≤500 ms。

研究[11]顯示,與安慰劑組與盧美哌隆組治療4周后的平均體重變化比較差異無統計學意義(P>0.05)。而研究[12]報告稱,盧美哌隆組和安慰劑組的體重從基線到第28天的平均變化(SD)分別為2.0 kg(3.10)、1.9 kg(3.35)和0.8 kg(3.46),二者差異有統計學意義[MD=1.15,95%CI(0.44,1.87),P=0.002]。

3 討論

盧美哌隆是一種新型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,并于2019年12月獲得美國食品藥品監督管理局的批準上市。該藥物的藥理學特征表現為多靶點作用,具有差異性親和力,可同時調節5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸能系統[6]。盧美哌隆與5-HT2A受體親和性最高,Ki值為0.54 nM;與多巴胺2型和1型受體表現出高親和性,Ki值分別為32 nM和52 nM;與5-羥色胺轉運體(SERT)及α1-腎上腺素能受體有中等親和性[14]。此外,盧美哌隆與60多種非靶標受體、離子通道、神經遞質轉運蛋白和酶的相互作用最小。這些受體被認為可能介導現有抗精神病藥物的副作用,例如5-羥色胺2C受體(5-HT2C)、1型組織胺受體(H1受體)、毒蕈堿受體等[6,15]。上述藥理學特征為盧美哌隆治療精神分裂癥的療效和安全性提供了機制基礎。

本研究旨在分析盧美哌隆在治療精神分裂癥方面的有效性和安全性。研究結果表明,與安慰劑相比,盧美哌隆在改善總PANSS量表評分、PANSS陽性分量表評分、PANSS一般精神病理學分量表評分、CGI-S評分和PSP評分方面具有顯著優勢。但相比安慰劑組,在改善PANSS陰性分量表方面無統計學意義?？赡茉蚴歉邉┝?84 mg)的盧美哌隆副作用頻率較高,特別是鎮靜/嗜睡。雖然鎮靜/嗜睡大多是輕微的并且不會導致早期停藥,但鎮靜/嗜睡的發生可能會影響患者的行為和主觀報告,從而掩蓋治療效果和評估患者癥狀的準確性。此外,在較高劑量(84 mg)下受體親和力的不同會改變盧美哌隆的治療活性[12]。在安全性方面,與安慰劑組相比,盧美哌隆組的鎮靜/嗜睡事件和頭暈事件發生率高于安慰劑組,口干事件和靜坐不能事件發生率的差異無統計學意義。但與安慰劑相比,盧美哌隆不會引起代謝指標(如脂質參數、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指標)及生命體征(如心率、血壓和呼吸頻率)的顯著變化。綜上所述,本研究結果表明,盧美哌隆具有良好的有效性和安全性。

本研究存在以下局限性:1)受研究數量限制,本研究僅比較了盧美哌隆和安慰劑,無法得出盧美哌隆與其他抗精神病藥物的比較結果;2)本研究納入的研究均為短期研究,持續時間在4～6周,未來需要更多長期臨床研究來驗證盧美哌隆的療效和安全性;3)雖然盧美哌隆表現出劑量依賴性,但由于研究數量所限,無法進行深入的劑量-反應分析,還需要進一步開展更大規模的固定劑量研究;4)本研究納入的患者均為患有精神分裂癥的成人,其人群代表性受限。

綜上,本研究結果表明,新型抗精神病藥物盧美哌隆治療精神分裂癥效果良好,并具有可接受的安全性。