基于影像特征建立乳腺癌腋窩淋巴結轉移機器學習預測模型

吳澤琪，馬夢偉，劉仁懿，曾鳳霞，陳衛國，秦耿耿

近年來乳腺癌的發病率呈快速上升趨勢，已超過肺癌成為全球第一大癌癥。早期發現并進行有效的系統治療是降低乳腺癌死亡率的關鍵[1]。腋窩淋巴結（axillary lymph node, ALN）轉移情況是影響乳腺癌病人預后和治療決策的重要因素[2]。目前，ALN清掃和前哨淋巴結活檢是評估ALN 狀態的標準方法，但兩者均為有創性操作，可能導致上肢淋巴水腫、手臂外展受限等并發癥的發生[3]。影像學檢查作為一種無創性的手段，在乳腺癌的診斷及預后評估中發揮著重要作用。機器學習作為人工智能的重要分支，可以通過復雜的算法來分析大量數據，識別數據中的模式并做出預測，在醫學領域應用廣泛。然而，機器學習模型是一種“黑盒模型”，模型內部機制難以理解，使得醫生未能充分信任其結果。SHAP（SHapley Additive exPlanation）可解釋技術能夠評估每個特征對模型輸出的貢獻，可視化模型的決策過程。將醫生提取的影像學征象與可解釋機器學習算法相結合，有望構建一個可重復性好且易理解的預測模型。既往ALN 轉移的相關研究大多僅納入單模態的影像數據進行研究，而針對多模態影像征象對預測模型評價的研究尚少[2]。本研究旨在利用基于第5 版乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）[4]的乳腺癌原發灶全視野數字化乳腺X 線攝影（full-field digital mammography, FFDM）和超聲（US）征象構建乳腺癌ALN 轉移預測模型，探索乳腺癌原發灶的FFDM 及超聲影像特征術前預測ALN 轉移的價值，以期尋找一種準確、無創預測乳腺癌ALN 轉移的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析南方醫科大學南方醫院2012 年1 月—2018 年12 月經病理證實為浸潤性乳腺癌320 例女性病人的臨床及影像資料，年齡28～77 歲，平均（49±11）歲。納入標準：（1）術前1 個月內行FFDM 和乳腺US 檢查；（2） 原發病灶在FFDM 和US 影像上均可見；（3）所有病人均經病理明確了ALN 狀態。排除標準：（1）行影像學檢查前接受過活檢或乳腺癌治療（包括新輔助化療、放射治療、內分泌治療等）；（2）影像學資料或臨床資料不完整；（3）影像質量無法評估；（4）合并其他惡性腫瘤。根據ALN 病理結果是否有轉移灶，將病人分為ALN 陽性組（154 例）和陰性組（166 例）。陽性組年齡28～76 歲，中位年齡48（38，56）歲，ALN 陰性組病人年齡30～77 歲，中位年齡49（43，57）歲，2 組年齡差異無統計學意義（Z=-1.764，P=0.078）。

1.2 FFDM 檢查及影像分析 采用Siemens Mammomat Novation 及Hologic Selenia Dimensions 全數字化乳腺X 線機。掃描體位常規包括雙側內外斜位和頭尾位，部分病例不能明確診斷時，加拍局部加壓攝影或點壓放大攝影。由2 名具有10 年及以上乳腺影像診斷經驗的影像科醫師，在對ALN 病理結果不知情的情況下，根據第5 版BI-RADS 對乳腺癌病人的FFDM 影像進行分析并提取征象，2 名醫師意見不一致則商討確定。共分析15 個征象，包括（1）乳腺腺體類型，分為脂肪類（a 型）、散在纖維腺體類（b 型）、不均勻致密類（c 型）、極度致密類（d型）；（2）有無腫塊；（3）腫塊最大徑（cm）；（4）腫塊密度，分為高密度、等密度、低密度或含脂肪密度；（5）腫塊形狀，分為圓形或卵圓形、不規則形；（6）腫塊邊緣，清晰/遮蔽、微分葉、毛刺、模糊；（7）可疑鈣化；（8）鈣化形態，模糊不定形、粗糙不均質、細小多形性、細線樣或細分枝狀鈣化；（9）鈣化分布，分為彌漫分布、區域性分布、成簇分布、線樣或段樣分布；（10）結構扭曲；（11）非對稱致密；（12）乳頭回縮；（13）皮膚增厚；（14）皮膚回縮；（15）懸韌帶牽拉。

1.3 乳腺US 檢查及影像分析 采用Philips IU 22彩色多普勒超聲診斷儀，實時線陣高頻探頭，頻率為7.5～10 MHz。由2 名具有10 年及以上經驗的超聲診斷醫師，在對ALN 病理結果不知情的情況下，根據第五版BI-RADS 評估乳腺癌原發灶情況并提取征象，2 名醫師意見不一致則商討確定。共分析8個征象，包括（1）腫塊最大徑（cm）；（2）腫塊形態，圓形或卵圓形、不規則形；（3）腫塊邊緣，清晰、模糊、成角、微分葉、毛刺；（4）腫塊方向，不平行、平行；（5）病灶內部回聲，回聲均勻、回聲不均勻；（6）病灶后方回聲，不變、增強、衰減；（7）強回聲光點；（8）腫塊血供，無血供、內部血供、外部血供。

1.4 預測模型構建與驗證 采用Python 3.7 進行模型的構建與驗證，將數據集以8∶2 的比例隨機分為訓練集（256 例）和測試集（64 例）。分別基于乳腺癌原發灶FFDM 征象、US 征象以及兩者聯合征象，采用隨機森林（random forest,RF）、極端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）、邏 輯 回 歸（logistics regression,LR）、支持向量機（support vector machine,SVM）算法構建ALN 轉移預測模型。對數據集中的連續變量進行最大最小值歸一化處理，采用最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回歸算法篩選出與ALN 轉移相關的影像學征象，使用四折交叉驗證調整模型參數，防止模型過擬合。在測試集中評價模型效能，評估指標包括準確度、敏感度、特異度、陽性預測值（positive predict value,PPV）、陰性預測值（negative predict value, NPV）及受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under curve,AUC）。以AUC 作為主要的評價指標，選出效能最優的FFDM 模型、US 模型以及聯合模型并比較3 種模型效能，選出最優預測模型。采用SHAP 值評估每個特征對最優模型輸出的貢獻，以實現模型的可解釋性，分析乳腺癌ALN 轉移的影像預測因子。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件對數據進行分析。非正態分布的計量資料以中位數[M（P25,P75）]表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例（%）表示，2 組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率檢驗。采用Delong 檢驗比較各模型的AUC。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組間FFDM 和超聲表現的比較 FFDM 上乳腺癌病灶表現為腫塊者282 例，可疑鈣化者149例。ALN 陽性組的腫塊最大徑大于陰性組（P＜0.05），且更多見乳頭回縮和皮膚增厚（均P＜0.05）。2組其余FFDM 征象的差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。US 上，ALN 陽性組的腫塊最大徑也大于陰性組（P＜0.05），強回聲光點的發生率高于ALN 陰性組（均P＜0.05）。其余US 征象的差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表2。

表1 2 組病人FFDM 表現比較 例（%）

表2 2 組病人US 表現比較 例（%）

2.2 模型預測效能評估 在測試集中，對基于3 種特征建立的不同機器學習模型的AUC 比較顯示，RF 分類器的診斷效能最優，如圖1 所示?；? 種特征構建的RF 預測模型的AUC 比較顯示，與2 種單一特征模型相比，聯合特征模型的AUC 值較高（0.747），但3 種模型間AUC 值差異無統計學意義（均P＞0.05）；其中，FFDM 模型的特異度和陽性預測值最高，分別為0.893 和0.850。詳見表3、圖2。

圖1 測試集中基于3 種特征構建的不同機器學習模型AUC比較

圖2 測試集中基于RF 分類器的3 種模型預測ALN 轉移的ROC 曲線

表3 基于RF 分類器的3 種模型對測試集乳腺癌ALN轉移的預測效能

2.3 特征重要性分析 使用SHAP 值評估每個特征對最優聯合模型輸出的貢獻，其中影響模型輸出最重要的5 個征象包括2 個US 征象（腫塊最大徑、強回聲光點）和3 個FFDM 征象（皮膚增厚、乳頭回縮、乳腺密度散在纖維腺體類），且特征對模型輸出的影響依次減?。▓D3）。其中，US 顯示腫塊越大、FFDM 上表現為皮膚增厚或乳頭回縮時，模型預測更傾向于ALN 陽性；而在US 上未發現強回聲光點或在FFDM 上乳腺腺體類型表現為散在纖維腺體類時，模型預測更傾向于ALN 陰性。圖4 列舉了模型對病例個體預測的決策過程。

圖3 最優模型的特征SHAP 圖。橫軸表示SHAP 值，值為正數表示支持陽性預測，為負數則支持陰性預測；縱軸為模型納入的特征，并根據其對模型預測結果的影響，按重要性進行降序排列；圖中每個點代表一個樣本，點的顏色表示特征的原始值，越接近紅色表示值越大，越接近藍色表示值越小。

圖4 病人女，31 歲，左乳浸潤性導管癌Ⅱ級伴左側ALN 轉移。左側FFDM 頭尾位（A 圖）及內外斜位片（B 圖）示左側乳腺腺體類型為不均勻致密類，內見高密度不規則形腫塊，邊緣模糊，皮膚未見增厚，乳頭無回縮。左側乳腺B 超影像（C圖）示不規則形實性低回聲團，邊緣部分呈“蟹足樣”改變，內部回聲不均勻，其內可見散在強回聲光點。左側乳腺彩色多普勒血流成像（CDFI）（D 圖）示病灶內部及周邊可探及條狀彩色血流信號。E 圖為最優模型預測的個體病例SHAP 特征貢獻分析圖，紅色條表示支持陽性預測，藍色條表示支持陰性預測，特征條的長度代表貢獻的大小，模型預測該病例ALN 轉移陽性的概率為0.62。

3 討論

近年來，多項研究[5-7]基于乳腺癌原發腫瘤的MRI、US、FFDM 影像組學特征構建了ALN 轉移預測模型，其AUC 分別為0.780、0.710、0.740，與本研究構建的最優模型性能相似。然而，影像組學紋理分析過程受圖像采集和重建方法的影響，使得研究的可重復性及研究間的可比性減低[8]。同時，組學特征可解釋性差，醫生難以理解，不能對其充分信任，從而限制其在臨床上的推廣。與之相比，由影像科醫生歸納總結的統一的影像特征（如BI-RADS）更具普適性，更易為醫生理解和接受。本研究采用不同算法構建了基于BI-RADS 提取乳腺癌FFDM、US 及聯合2 種特征的ALN 轉移預測模型，基于RF算法構建的3 種特征模型的AUC 均達到最高，分別為0.626、0.705、0.747，證實了結合原發腫瘤的FFDM 和US 征象所構建的機器學習模型預測乳腺癌ALN 轉移具有一定的可行性。本研究構建的FFDM 模型、US 模型及聯合模型的AUC 有遞增的趨勢，但3 種模型的診斷效能差異無統計意義，聯合模型的AUC 僅略高于單模態模型，這可能與樣本量較少有關，后續將增加樣本量行進一步研究。

SHAP 可解釋技術是一種基于博弈論最優Shapley 值來解釋個體預測的方法，可直觀地顯示特征與模型輸出結果之間的關系，包括各特征對模型輸出的影響力的大小及正負性，適用于各類機器學習模型的可解釋性分析[9]。此外，SHAP 還能針對病例個體給出ALN 轉移預測概率，并可視化模型決策過程，評估每個特征對模型輸出的貢獻，增加醫生對模型預測結果的信任。本研究中SHAP 對模型整體預測分析結果表明，在US 征象中，腫塊最大徑對模型輸出結果的影響最大，腫塊最大徑與ALN 轉移陽性呈正相關，與既往文獻[10-11]報道的結果相符。此外，在US 上未發現強回聲光點時，模型更傾向于預測ALN 轉移為陰性。Zong 等[12]研究也認為US 影像上表現為腫塊微鈣化是乳腺癌ALN 轉移的獨立預測因子，與本研究一致。在FFDM 影像中，乳腺癌出現皮膚增厚或乳頭回縮時，模型傾向于預測ALN 轉移為陽性。Dietzel 等[13]及牟等[14]對乳腺癌MRI 征象進行研究，也得出了類似的結論。此外，當乳腺腺體類型為散在纖維腺體類時，模型更傾向于預測乳腺癌無ALN 轉移。既往研究[15-16]發現，乳腺X 線密度與淋巴結轉移呈正相關?？赡苁怯捎谥旅苄腿橄賹Σ≡罹哂醒谏w效應，使得腫瘤在被發現之前已進展至更具侵襲性的階段；此外，致密腺體與乳腺癌的發生發展之間可能存在潛在的生物學關系[17]。在本研究中，乳腺腺體類型對模型預測結果的影響相對較小，后續可擴大樣本量研究。

本研究僅對乳腺癌原發灶的影像特征進行研究，未納入ALN 征象。既往研究[18]表明，納入ALN特征可以進一步提高模型的預測效能，但將會不可避免地在重要征象分析中占重要權重，從而影響病灶本身征象與ALN 轉移之間關系的分析[19]。在對ALN 轉移陽性的預測病例回顧時發現，對于FFDM 及US 表現為ALN 陰性或ALN 征象難以評估的病例，本模型依舊能正確預測ALN 轉移陽性。本研究不依賴于ALN 影像征象，所構建的聯合模型有望應用于FFDM 及US 上ALN 表現為陰性或淋巴結征象難以評估的病例。后續將對ALN 征象進一步研究。

本研究存在一些局限性：（1）FFDM 及US 檢查對乳腺癌的成像各有優勢，互相補充，本研究是基于雙模態影像征象構建的預測模型，模型效能較單模態模型有所提高，但實際工作中部分病例僅行一種影像檢查，后續將進一步提高單模態模型效能以滿足臨床多方面需求；（2）本研究數據僅來自于單一醫療機構，缺少多中心數據對模型進行驗證。

綜上所述，基于FFDM 和US 征象的可解釋機器學習模型能較好地預測乳腺癌ALN 轉移，模型的可解釋性可直觀地展示ALN 轉移預測概率及模型決策過程，揭示ALN 轉移的影像預測因子，有望成為術前無創預測乳腺癌ALN 轉移的新手段。