沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈對射血分數減低型心衰不伴糖尿病患者的療效

王建麗,周 琳,肖小玲,許 勇,馬愛群

(1.成都市第六人民醫院心血管內科,四川成都 610051;2.西安交通大學第一附屬醫院心血管內科,陜西西安 710061)

慢性心力衰竭是大多數心血管疾病的終末階段,其患病率高,再住院率及死亡率也逐年增加。最新的國內外指南建議根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)對慢性心衰進行分型,將LVEF＜40%的心衰定義為射血分數減低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFr EF)[1-2]。近年來有關心力衰竭的藥物治療取得重大進展,從傳統的血液動力學治療逐步轉變為神經內分泌拮抗治療[3]。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)的代表藥物,是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲兩種成分以晶鍵結合形成的一種新藥物,具有利尿、擴血管、抑制心肌重構等作用。PARADIGM-HF 研究發現,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦可降低20%心衰患者的心血管死亡和心衰再住院風險[4]。

達格列凈是一種高選擇性鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑。DAPA-HF研究結果顯示,達格列凈可顯著降低HFr EF患者再住院率和心血管事件發生率,且與是否合并糖尿病無關[5]。而達格列凈能否用于非糖尿病患者仍有爭議[6]。目前有關沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈聯合治療的研究大多針對HFr EF 伴2 型糖尿病患者,而對HFr EF且無糖尿病患者的研究很少。本研究主要觀察沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈聯合治療對HFr EF不伴糖尿病患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取成都市第六人民醫院2021年1月-12 月出院后隨訪的慢性HFr EF 且不伴糖尿病患者96例,其中男性52例,女性44例,年齡46～90歲,平均(76.54±9.35)歲;其中冠心病51例(53.13%),擴張型心肌病39 例(40.62%),先天性心臟病6 例(6.25%),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入組標準

納入標準:①符合2018中國心衰診斷與治療指南的診斷標準[2];②符合紐約心臟協會(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級;③LVEF≤40%;④N 末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)≥900 ng/L。

排除標準:①對沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈過敏或對本研究所用藥物存在禁忌證者;②嚴重肝腎功能不全患者(ALT＞120 U/L,eGFR＜30 m L/min,血鉀＞5.3 mmol/L);③血流動力學不穩定或收縮壓＜90 mm Hg;④糖尿病患者;⑤惡性心律失常、肺動脈重度高壓、惡性腫瘤、免疫性疾病者;⑥預期壽命＜1年者。

1.3 分組及服藥方法

研究對象隨機分為對照組(n=50例)和觀察組(n=46 例)。所有患者均給予β受體阻滯劑、螺內酯、呋塞米等常規抗心力衰竭治療。對照組在常規治療基礎上用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(25 mg/次,口服,2次/d起,2～4周逐漸加量至100 mg/次,2次/d維持);觀察組在常規治療基礎上聯用沙庫巴曲纈沙坦鈉(用法用量同上)和達格列凈片(5～10 mg/次,口服,1次/d),兩組均連續治療6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1血壓及生化指標 分別于治療前及治療后1個月、6個月分別采集患者靜脈血5～10 m L,分離血清,檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(Hb A1c)、高敏肌鈣蛋白T(c Tn T)、NT-proBNP、血清鉀(K)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)等指標,計算腎小球濾過率(eGFR),記錄血壓監測結果。

1.4.2心臟彩超 治療前及治療后1個月、6個月均完成心臟彩超檢查(心臟彩超多普勒超聲診斷系統,PHILIP公司),測定LVEF、左心房內徑(LAD)、左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左心室后壁厚度(LVPW)、室間隔厚度(IVS)。

1.4.3明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分(MLHFQ)[7]該問卷共包括21個問題,每個問題為0～5分,其中0 分為無影響,5 分為有很大影響,總分105分,分數越高表示生活質量越差。

1.5 隨訪

入組后2周及1、3、6個月均囑患者到院隨訪,根據臨床表現、血壓、心率、血糖及服藥后相關不良反應調整藥物劑量。其中1個月、6個月完善相關生化指標檢測和心臟彩超檢查,隨訪結束時進行MLHFQ評分,并記錄心衰再住院、全因死亡和主要不良心血管事件 (major adverse cardiovascular events,MACE)[8]的發生率,MACE 包括心衰惡化、再發心絞痛、再發心肌梗死、心源性猝死等。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗。計數資料用例(百分率)[n(%)]表示,兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前患者基線特征

共入組患者96 例。對照組和觀察組患者的性別、年齡、NYHA 心功能分級等方面差異均無統計學意義(P＞0.05,表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information of patients in two groups

治療前兩組患者的血壓、血糖、腎功能、血鉀、c Tn T、NT-proBNP、EF值、左心徑線值、MLHFQ 評分等指標差異均無統計學意義(P＞0.05,表2)。隨訪1個月,對照組死亡1人。隨訪6個月,對照組死亡2人,觀察組死亡1 人。完成最終隨訪的對照組48人,觀察組45人。

表2 兩組患者治療前相關指標的比較Tab.2 Comparison of patients’relevant indexes before treatment (±s)

表2 兩組患者治療前相關指標的比較Tab.2 Comparison of patients’relevant indexes before treatment (±s)

觀察指標 對照組 觀察組 t P SBP(mm Hg) 130.44±16.16 125.13±19.50 1.457 0.149 DBP(mm Hg) 78.04±8.76 76.20±9.84 0.971 0.334 FBG(mmol/L) 5.62±0.50 5.77±0.29 1.790 0.077 Hb A1c(%) 5.72±0.35 5.80±0.28 1.359 0.177 eGFR(m L/min) 53.90±10.18 53.57±13.21 0.135 0.893 K(mmol/L) 4.27±0.37 4.14±0.33 1.762 0.081 c Tn T(ng/L) 38.21±13.63 40.45±12.00 0.852 0.396 NT-proBNP(ng/L) 5864.87 1.155 0.251 LVEF(%) 34.72±2.13 34.65±2.51 0.143 0.887 LVEDd(mm) 56.96±4.45 57.78±4.52 0.898 0.372 LVPW(mm) 9.38±0.69 9.38±0.57 0.003 0.997 IVS(mm) 10.46±1.05 10.26±1.12 0.896 0.373 LAD(mm) 44.96±5.16 43.40±5.68 1.470 0.119 MLHFQ(分) 71.70±2.84 70.85±2.58 0.189 0.665 033.76±1 790.15 5 464.61±1

2.2 治療后兩組患者生化指標的比較

治療后1個月,觀察組的NT-proBNP較對照組已明顯下降(P＜0.05);治療后6個月,觀察組的收縮壓、c Tn T、NT-proBNP較對照組下降,差異有統計學意義(P＜0.05),兩組患者的舒張壓、FBG、Hb A1c、eGFR、血鉀等指標差異均無統計學意義(P＞0.05,表3)。

表3 治療后血壓及生化指標的比較Tab.3 Comparison of blood pressure and biochemical indexes after treatment (±s)

表3 治療后血壓及生化指標的比較Tab.3 Comparison of blood pressure and biochemical indexes after treatment (±s)

注:與對照組比較,*P＜0.05。

觀察指標 對照組 觀察組 t P治療后1個月SBP(mm Hg) 126.39±11.43 122.35±14.15 1.535 0.128 DBP(mm Hg) 76.78±5.54 74.89±5.91 1.603 0.112 FBG(mmol/L) 5.61±0.38 5.74±0.33 1.861 0.066 Hb A1c(%) 5.71±0.23 5.80±0.28 1.625 0.108 eGFR(m L/min) 54.86±7.39 55.54±8.45 0.418 0.677 K(mmol/L)4.17±0.35 1.906 0.060 c Tn T(ng/L) 35.25±6.82 37.92±8.09 1.747 0.084 4.31±0.36＜0.001*治療后6個月SBP(mm Hg) 120.85±14.24 114.56±14.55 2.110 0.038*DBP(mm Hg) 74.63±6.72 72.20±5.62 1.881 0.063 FBG(mmol/L) 5.64±0.45 5.71±0.38 0.843 0.401 Hb A1c(%) 5.63±0.26 5.74±0.37 1.688 0.095 eGFR(m L/min) 56.92±9.83 57.88±12.41 0.417 0.678 K(mmol/L) 4.39±0.34 4.26±0.39 1.705 0.092 c Tn T(ng/L) 33.96±7.75 31.10±4.70 2.134 NT-proBNP(ng/L) 4 397.76±938.68 3 614.76±619.58 4.765 0.036*NT-proBNP(ng/L) 3 903.85±1 132.72 2 972.87±850.99 4.458 ＜0.001*

2.3 治療后兩組患者心臟彩超結果的比較

治療后1個月,觀察組的LVEDd較對照組已明顯下降(P＜0.05);治療后6個月,觀察組的EF值較對照組明顯升高(38.40±3.02vs.37.08±2.64,P＜0.05),LVEDd、LVPW、LAD 均較對照組明顯下降,差異有統計學意義(P＜0.05),而IVS在兩組間無統計學差異(表4)。

表4 治療后心臟彩超結果的比較Tab.4 Comparison of echocardiography results after treatment (±s)

表4 治療后心臟彩超結果的比較Tab.4 Comparison of echocardiography results after treatment (±s)

注:與對照組比較,*P＜0.05。

觀察指標 對照組 觀察組 t P治療后1個月LVEF(%) 35.55±2.31 36.13±3.12 1.032 0.305 LVEDd(mm) 56.71±2.58 55.52±2.75 2.1820.032*LVPW(mm) 9.22±0.78 9.20±0.67 0.193 0.847 IVS(mm) 9.95±0.95 9.75±0.86 1.069 0.288 LAD(mm) 44.15±3.15 42.14±3.27 1.258 0.086治療后6個月LVEF(%) 37.08±2.64 38.40±3.02 2.243 0.027*LVEDd(mm) 55.67±3.62 54.34±2.37 2.071 0.041*LVPW(mm) 9.05±0.88 8.72±0.48 2.2140.029*IVS(mm) 9.76±0.90 9.48±0.83 1.576 0.118 LAD(mm) 42.15±3.69 39.14±2.58 2.811 0.011*

2.4 治療后患者MLHFQ評分的比較

治療6個月后,觀察組的MLHFQ 評分較對照組明顯下降(63.49±2.24vs.66.23±2.73,P＜0.05),提示患者運動耐量提高,生活質量明顯改善。

2.5 隨訪結局

隨訪結果顯示,觀察組的MACE 發生率較對照組明顯下降(P＜0.05),全因死亡率和心衰再住院率雖有所下降,但兩組間差異無統計學意義(P＞0.05,表5)。

表5 兩組患者隨訪結果的比較Tab.5 Comparison of follow-up results of the patients in the two groups[n(%)]

2.6 達格列凈治療前后患者血糖指標的比較

本研究入組均為HFr EF且無糖尿病患者,沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈治療6個月時,患者FBG及Hb A1c較治療前雖有所下降,但差異無統計學意義(P＞0.05,表6)。

表6 達格列凈治療前后患者血糖指標的比較Tab.6 Comparison of blood glucose indexes before and after dapagliflozin treatment (±s)

表6 達格列凈治療前后患者血糖指標的比較Tab.6 Comparison of blood glucose indexes before and after dapagliflozin treatment (±s)

觀察指標 治療前 治療后 t P FBG(mmol/L) 5.77±0.29 5.71±0.38 0.853 0.396 Hb A1c(%) 5.81±0.38 5.74±0.37 0.962 0.339

3 討 論

多項有關SGLT-2抑制劑的大型臨床研究均發現其可降低慢性心衰患者癥狀惡化或心血管死亡等主要復合終點事件[9],其中達格列凈對HFr EF 患者的效果最為顯著[10]。SGLT-2抑制劑可能通過改善心肌能量代謝,減少心肌壞死、纖維化,以及神經內分泌調節等多方面機制發揮心肌保護作用,最終影響心血管結局[11]。DAPA-HF 研究顯示,達格列凈對HFr EF患者的獲益與是否合并糖尿病無關[5]。有學者給予非糖尿病的心力衰竭豬進行恩格列凈治療,結果并不增加心肌葡萄糖的消耗,而是通過增加酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸的利用而增加心肌ATP,改善心肌收縮功能,可能與調節磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶點(AMPK/m TOR)信號通路有關[12]。不論是否合并糖尿病,SGLT2抑制劑都可能通過增加心肌能量來源而改善衰竭心臟的能量供應[13]。2020年CCS/CHFS心衰指南推薦:對射血分數＜40%的心衰患者,無論是否合并T2DM,建議新增SGLT-2抑制劑作為基礎藥物,以緩解心衰癥狀,降低住院及心血管死亡風險[14]。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑通過多種作用影響HFr EF患者的臨床結局,同時抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶,減少心房利鈉肽、腎上腺髓質素、緩激肽的降解,發揮舒張血管、排鈉利尿的作用[15],還具有抑制室性心律失常和改善左室重構的作用[16]。盡早使用沙庫巴曲纈沙坦有助于改善生活質量,降低心衰患者心血管死亡或心衰住院的風險。

EMPEROR-Reduced研究表明,ARNI和SGLT2抑制劑聯合治療是安全有效的,且與是否合并糖尿病無關[17]。HSIAO 等[18]研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈聯合治療較二者單用可顯著減少HFr EF伴T2DM 患者的心血管主要終點事件的發生,莊世虹等[19]的研究也支持這一結論。越來越多的研究傾向于將ARNI 與SGLT2 抑制劑聯合治療作為HFr EF患者的一線治療[20]。目前有關二者聯用的研究大多針對HFr EF 伴2型糖尿病患者。本研究對象為HFr EF不伴糖尿病患者,結果顯示沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈聯合治療可顯著改善HFr EF 患者的心功能,減少MACE發生率,長期療效優于短期療效,且不影響非糖尿病患者的血糖水平,提示達格列凈的心臟保護作用并不依賴其降糖作用。兩組患者在低血壓、血鉀異常、腎功能惡化、低血糖等相關不良事件方面均無明顯差異,表明二者聯用是安全的,會帶來更多獲益。

本研究結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦與達格列凈聯合治療后HFr EF患者的NT-proBNP、c Tn T、射血分數值、左心經線值、MLHFQ 評分明顯改善。NTproBNP可反映心臟負荷及心衰嚴重程度,被廣泛用于評估心衰療效及預后。c Tn T 也可作為心衰標志物,慢性心衰時c Tn T 升高可能與交感神經激活、炎性反應、組織缺氧等引起的心肌受損有關[21],提示聯合治療可明顯改善HFr EF患者的心肌功能。LVEF低下是心衰患者預后不良的獨立危險因素,DAPAHF研究事后分析顯示,LVEF 越低的患者越易于從達格列凈治療中獲益[22]。長期聯合治療后,HFr EF患者的EF 值明顯上升,左心經線值明顯下降,提示左心組織發生逆重構,改善心肌重構作用顯著。MLHFQ 評分是評價心力衰竭患者生活質量水平的重要指標,二者聯用可明顯提高運動耐力及生活質量。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦和達格列凈聯合治療可顯著改善慢性HFr EF 且不伴糖尿病患者的心功能,抑制心肌重構,減少MACE 發生率,提高生活質量,且不影響血糖水平,不增加相關不良事件的發生,從而起到降低心衰惡化風險及改善預后的作用。但本研究入選樣本量較少,觀察時間較短,尚需進行多中心研究以及大規模臨床試驗進一步證實。