透析患者合并新型冠狀病毒感染的基層診療建議

付榮國,陳 釗,賈利寧,王 莉,韓 錦,田李芳,陳香慧,魏琳婷,雷福茜,盧家美,馬小琴,趙 莉,魏士卓,劉 靜,段朝陽,高 潔

(西安交通大學第二附屬醫院腎病科,陜西西安 710004)

我國于2023年1月8日起對新型冠狀病毒(以下簡稱新冠)感染實行“乙類乙管”后,對透析患者的新冠疫情防控已從“防感染”轉變為“保健康、防重癥”。慢性腎臟病患者具有更高的新冠感染、重癥和死亡風險,透析患者新冠患病率及病死率則更高。研究數據顯示,在接受透析的患者中,新冠患病率遠高于普通人群(3.1%vs.0.14%);在新冠感染人群中,透析患者的病死率也顯著高于普通人群(18.06%vs.4.98%)[1]。據另一項發表于Nature的英國研究數據顯示,透析患者的新冠相對死亡風險為3.69[2]。腹膜透析(腹透)患者的新冠感染及重癥、死亡風險均低于中心血液透析(血透),但高于普通人群[1-4]。近1年來全球奧密克戎變異株流行,而高疫苗接種率使透析患者患病率及病死率大幅下降,下降程度因疫苗的種類及接種劑量而異[5-7]。為促進透析患者合并新冠感染后的積極救治與合理轉診,防止輕型向重型轉變,特提出本建議,供基層醫生參考。

1 透析患者合并新冠感染的早期識別

透析患者是新冠感染重型、危重型的高危人群。透析患者免疫力低下,大部分患者未完成或未進行新冠疫苗接種。尤其是血液透析患者每周2～3次往返醫院,多數患者合并如糖尿病、高血壓、冠心病等多種慢性疾病,且老年患者感染新冠后常表現為沉默型缺氧,一旦出現發熱、咳嗽,且持續1周,多有肺部表現。

透析患者早期臨床表現并不嚴重,僅表現為短期內的發熱、咳嗽、咽痛等癥狀,部分患者甚至完全無癥狀,但在感染發生1周以上時,如果仍有發熱、咳嗽等癥狀,則多數情況下已經發生了病毒性肺炎。部分患者表現為嚴重食欲缺乏,體質量下降,如血透間期體質量增長下降,甚至出現負增長,胸悶、氣短,精神狀態差,這需高度懷疑病毒性肺炎的發生。醫師要詢問發病前1周有無與新冠感染患者接觸史,有無家庭聚集性發病,并及時進行新冠核酸PCR和/或抗原檢測。對確診合并新冠感染者,進行血常規、C-反應蛋白、指氧飽和度檢查,有條件者可進行D-二聚體、白介素-6、降鈣素原、肌鈣蛋白、B型腦鈉肽、心肌酶、肝功、腎功、電解質及心電圖、胸部正側位X線或CT檢查。

2 透析患者合并新冠感染重癥的識別及轉診

很多透析患者發熱癥狀不明顯,但已經出現了低氧血癥,建議疫情期間給透析患者常規進行指脈氧監測,以便及時早期識別沉默型缺氧的患者。對輕型患者,如持續發熱＞3 d 和/或咳嗽、氣促,呼吸頻率(RR)＜30次/min,靜息非吸氧狀態下指氧飽和度＞93%,建議患者在當地機構住院,進行規范治療。

若出現呼吸急促,RR≥30次/min;或靜息非吸氧狀態下指氧飽和度≤93%;或臨床癥狀進行性加重,出現神志淡漠、嗜睡、意識模糊、低血壓、心悸或胸痛等;肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展＞50%,D-二聚體持續升高,C-反應蛋白持續升高、外周血淋巴細胞降低、心電圖出現新的變化,肌鈣蛋白增高或原有基礎疾病加重時,需要急診住院,或及時轉診至上級醫院。

3 透析患者合并新冠感染的分級管理

透析患者合并新冠感染,建議居家監測指氧飽和度;有條件者氧療,并與透析醫師保持聯系;血透患者透析間期或腹透患者干腹期間,可采取俯臥位休息。發熱時使用非甾體抗炎藥退熱治療時,應嚴格掌握適應證,并注意減少使用頻度和劑量,適當多飲水,并觀察有效循環血容量,避免造成低血壓性休克及循環衰竭。加強休息、對癥和營養支持、維持內環境穩定及生命體征平穩。所有透析患者感染新冠,需盡早開始抗病毒治療,重型和危重型患者應盡早住院或收入ICU 治療。新冠感染癥狀緩解后,注意復查胸部CT、腎功能和電解質,盡早開始康復鍛煉。合并心肌損傷者,出院后心臟?？齐S訪。

4 透析患者合并新冠感染的抗病毒治療及相關劑量調整

透析患者的抗病毒治療需爭分奪秒,牢牢把握首次核酸檢測結果陽性的72 h黃金時間,首選抗病毒小分子藥物,防止輕癥轉變為重癥及危重癥。在基層醫療機構,許多透析患者發現新冠感染時已超過72 h,此時可根據新冠病毒核酸檢測的Ct值決定是否進行抗病毒治療;若Ct值小于30,仍推薦抗病毒治療。

4.1 奈瑪特韋/利托那韋(Paxlovid)

Paxlovid已獲得多個國家批準授權,用于治療輕到中度的COVID-19成人以及12歲以上青少年(我國尚未批準用于青少年),以減少發展為重癥的風險。說明書建議在eGFR＜60 m L/min的慢性腎臟病患者,減量使用;eGFR＜30 m L/min 和透析患者,慎用。但研究顯示,奈瑪特韋和利托那韋的人血漿蛋白結合率分別為69%、98%～99%,普通透析較少影響其血藥濃度。對重度腎功能不全和透析患者,建議Paxlovid第1天應用300 mg/100 mg qd,第2～5天150 mg/100 mg qd,透析后給藥[8-9];對于鼻飼者,可用20 m L注射器單獨溶解奈瑪特韋,5 min后利托那韋溶解后給藥。

奈瑪特韋和利托那韋均為細胞色素P450(CYP)3A4的底物,任何影響CYP3A4代謝酶活性的藥物都會改變其代謝,進而影響其有效性和安全性。此外,利托那韋本身是不可逆的CYP3A4的強效抑制劑,可升高其他CYP3A4底物的血藥濃度,進而增強聯用藥物的療效或增加不良反應的發生風險。因此,奈瑪特韋/利托那韋不得與高度依賴CYP3A4 清除且其血漿濃度升高會導致嚴重和/或危及生命的不良反應的藥物聯用,不得與強效CYP3A4誘導劑聯用,否則會導致奈瑪特韋/利托那韋血漿濃度顯著降低,可能引起病毒學應答喪失和潛在耐藥性。奈瑪特韋/利托那韋與口服抗凝劑、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑等透析患者的常用治療藥物存在相互作用,具體見表1。Paxlovid在慢性腎臟病及透析患者的使用及劑量調整具體參見表2。

表1 奈瑪特韋/利托那韋與透析患者常用藥物的相互作用Tab.1 Interaction between Paxlovid and commonly used drugs in dialysis patients

表2 抗病毒藥物和免疫抑制藥物在慢性腎臟病及透析患者中的使用及劑量調整Tab.2 Use and dosage adjustment of antiviral and immunosuppressive drugs in patients with chronic kidney disease and dialysis

對于正在服用免疫抑制劑的透析患者,新冠感染抗病毒治療時,口服奈瑪特韋/利托那韋需要注意調整他克莫司、環孢素等藥物的使用,對他克莫司必須進行分層管理(圖1)。由于CYP3A4酶的恢復時間不確定,應持續、密切監測他克莫司血藥濃度至少2周,并進行個體化劑量調整。

圖1 奈瑪特韋/利托那韋使用期間他克莫司的分層管理Fig.1 Hierarchical management of tacrolimus during the use of Nirmatrelvir/Ritonavir

4.2 莫諾拉韋(Molnupiravir)

莫諾拉韋適用于成人伴有進展為重癥高風險因素的輕型至中型新冠感染患者。由于其主要不通過腎臟代謝清除,因此不同程度的腎功能損害患者無需調整劑量;在透析和腎移植人群中的應用也不需要調整劑量,每次800 mg q12h,連續使用5 d為1個療程[10]。

4.3 阿茲夫定片(Azvudine)

阿茲夫定是我國自主研發的小分子抗病毒藥物[11]。Ⅲ期臨床試驗排除了eGFR＜70 m L/min的患者,說明書中建議中、重度腎功能損傷和透析患者慎用。根據國內臨床經驗和在HIV 患者的藥代學特點:阿茲夫定相對分子質量為286.22,蛋白結合率較低,主要以原型經過腎臟排泄,組織分布以胸腺最多、脾臟次之,在心、肝、肺等其他組織分布較少,建議在中、重度腎功能不全患者中減量服用;透析患者每次5 mg qd,透析后服用,7～14 d為1個療程,期間需監測肝臟功能(表2)。

阿茲夫定可能與P-gp底物(地高辛、達比加群酯、秋水仙堿)及P-gp抑制劑(環孢素、伊曲康唑、伏立康唑等唑類抗真菌,利托那韋、胺碘酮、維拉帕米、克林霉素、葡萄柚汁)、P-gp誘導劑(利福平)等存在相互作用,需謹慎聯用。

5 透析患者合并新冠感染的免疫治療

5.1 糖皮質激素

對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的重型、危重型患者,可短期內使用糖皮質激素。國內第十版新冠診療方案建議地塞米松5 mg qd或甲潑尼龍40 mg qd,＜10 d;WHO 指南推薦地塞米松口服或靜脈6 mg qd,療程7～10 d。避免長時間、大劑量使用糖皮質激素,以減少不良反應。應用充足劑量甲潑尼龍的重癥患者遠期死亡率相較地塞米松應用者有所下降[12]。但WHO 首推地塞米松,主要基于新冠感染發病的核心機制是過度活躍的炎癥反應,而地塞米松的抗炎比值為25,而甲潑尼龍為5(以氫化可的松為1計)。

5.2 白細胞介素6(IL-6)抑制劑——托珠單抗

對于重型、危重型且IL-6水平明顯升高者可試用。具體用法見表2。注意過敏反應、有結核等活動性感染者禁用。

5.3 Janus激酶抑制劑——巴瑞替尼

可作為托珠單抗的替代藥物。主要通過抑制JAK1、JAK2通路阻斷IL-6等炎癥細胞的細胞因子信號轉導。用于進展性重型和危重型患者,尤其是炎癥反應顯著的患者。在終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)患者可減量使用,對透析患者說明書不推薦(表2)。也不建議與IL-6拮抗劑聯合應用。

6 透析患者合并新冠感染的深靜脈血栓評估及預防治療

新冠感染時,因病毒直接損傷、炎癥因子風暴激活凝血、低氧血癥繼發促凝反應等機制導致血管內高凝狀態及微血栓形成。住院的腎功能不全合并新冠感染患者,高凝狀態的發生風險和嚴重程度更高,臨床可表現為動脈血栓形成、靜脈血栓栓塞癥(尤其是肺栓塞)、腎血管血栓、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)到終末期臟器衰竭。依據彩超對中、大血管的血栓探查、D-二聚體水平、纖維蛋白原水平、血栓彈力圖、凝血指標及患者癥狀、體征等,綜合評估深靜脈血栓風險。對于具有重癥高風險因素及病情進展較快的中型、重型和危重型透析患者應及早開始深靜脈血栓的預防性抗凝治療。

抗凝治療前需排除出血相關禁忌證。腎功能不全及透析患者抗凝預防及治療首選普通肝素,也可使用劑量調整過的低分子肝素。療程14 d或根據病情評估確定。透析當天使用的肝素劑量需要計算在總劑量內。

標準預防方案:eGFR 15～29 m L/(min·1.73m2)時推薦肝素5 000 IU ih q12h或依諾肝素30～40 mg ih qd;eGFR＜15 m L/(min·1.73m2)時推薦肝素5 000 IU ih q12h。治療劑量:eGFR 15～29 mL/(min·1.73m2)時推薦肝素5 000 IU ih q12h,或依諾肝素1 mg/kg ih qd 或0.5 mg/kg ih bid;eGFR ＜15 m L/(min·1.73m2)時推薦肝素80 IU/kg iv,序貫18 IU/(kg·h)ivp。連續性腎替代治療(CRRT)時推薦肝素5 000 IU ih q12h?？鼓^程需監測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)及抗Xa因子活性。

對有支架植入且同時在服用口服抗凝劑(DOACs)利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班的透析患者,如抗病毒治療使用奈瑪特韋/利托那韋,則需在治療期內暫停使用利伐沙班等Xa抑制劑,更換為華法林口服,或改為肝素、低分子肝素皮下注射;奈瑪特韋/利托那韋停藥3 d后可考慮重新恢復到DOACs,并酌情監測Xa;如改為華法林,需要注意監測國際標準化比值(international normalized ratio,INR),同時注意新冠感染后肺炎也可導致INR值升高[13]。

7 透析患者合并新冠感染的CRRT治療

7.1 治療時機及模式

新冠感染相關急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)2級及以上、血透患者合并新冠感染、腹透患者合并重型新冠、全身性炎性反應綜合征、多臟器功能衰竭、細胞因子風暴、急性肺水腫、藥物無法控制的高鉀血癥、無法糾正的代謝性酸中毒、兒童/新生兒液體超負荷(超過10%)時均需啟動CRRT 治療。液體超載=(當日體質量-入院時體質量)/入院時體質量×100%。CRRT 技術模式包括血漿置換、吸附、灌流、連續性靜脈-靜脈血液濾過、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過、連續性靜脈-靜脈血液透析。

7.2 抗凝方式選擇

KDIGO 指南和中國《連續性腎臟替代治療的抗凝管理指南》推薦CRRT 治療時首選枸櫞酸抗凝;如存在枸櫞酸禁忌且無出血風險,建議普通肝素或低分子肝素抗凝。但是合并新冠感染尤其是重癥感染患者,存在低氧血癥、高凝狀態、D-二聚體升高、低血壓、高乳酸血癥等,CRRT 前建議首先評估患者凝血與出血風險,可選普通肝素抗凝,期間注意監測APTT;對高危出血患者,可選枸櫞酸抗凝,也可選用甲磺酸萘莫司他、阿加曲班等。

肝素首劑2 000～3 000 IU(30～40 IU/kg),維持劑量5～10 IU/(kg·h);治療結束前30～60 min停止追加。治療期間需個體化調整抗凝劑量,監測APTT,目標是維持APTT 延長至基礎值的1.2～1.5倍或達到45～60 s。注意出血和肝素相關血小板減少癥的發生和隨訪。

甲磺酸萘莫司他是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑,可對凝血系統、纖溶系統、補體系統的多種酶產生抑制作用。接受CRRT 時,預沖管路用5%葡萄糖5 m L溶解20 mg甲磺酸萘莫司他后,加入500 m L生理鹽水中,進行管路預充?？鼓齽t取50 mg甲磺酸萘莫司他,用5%葡萄糖20 m L溶解,肝素泵持續注入,首劑量0.1～0.5 mg/kg,維持劑量為0.1～0.5 mg/(kg·h)。4～6 h監測1次,維持ACT 180～250 s或APTT 45～60 s。注意監測血鉀。

阿加曲班是第二代凝血酶抑制劑,由肝臟代謝。0.1 mg/(kg·h)持續濾器前給藥,首劑量0.1～0.2 mg/kg,靜脈端監測APTT 或INR 為基礎值的1.5～2.5倍,治療結束前20～30 min停止追加。在肝功能不全患者中注意調整阿加曲班劑量。建議維持APTT延長至基礎值的1.2～1.5倍或達到45～60 s。

局部枸櫞酸抗凝應用4%枸櫞酸經濾器前持續給予,綜合協調枸櫞酸和血流量,使濾器后鈣離子濃度保持在0.25～0.40 mmol/L,體內鈣離子濃度保持在正常生理范圍1.1～1.3 mmol/L;初始治療2 h監測體內及濾器后鈣離子,平穩后每6～8 h 進行動態監測。同時,每日至少監測1次血清總鈣,當血清總鈣與鈣離子比值＞2.1時,應考慮枸櫞酸蓄積的可能性;當比值＞2.5時,應高度懷疑枸櫞酸蓄積,建議停用局部枸櫞酸抗凝,改用其他抗凝方式。對于高乳酸血癥(＞4.0 mmol/L),不推薦采用局部枸櫞酸抗凝。建議采用床旁血氣分析儀檢測鈣離子。

7.3 營養支持治療

長時間CRRT 體外循環可導致熱量丟失,建議能量供給25～30 kcal/(kg·d)。重癥患者氨基酸供給量一般為1.2～1.5 g/(kg·d),CRRT當日,補充的氨基酸量需增加0.2 g/(kg·d);蛋白質1.5～2.0 g/(kg·d),個別患者可達2.5 g/(kg·d)。CRRT對脂肪代謝并無顯著影響,脂肪乳的使用取決于患者對脂肪的廓清作用及血脂水平。長時間CRRT 會導致血磷降低,增加患者死亡率,目前沒有確切證據推薦如何補充微量元素。從現在數據看,推薦補充標準礦物質量,腸外營養可以補充水溶維生素,腸內營養每日可給予多種水溶性維生素。

7.4 抗生素的調整

透析患者合并新冠感染在合并繼發感染時,需要抗感染治療。CRRT 治療時,需要注意抗生素劑量及調整(表3)。

表3 連續性腎臟替代治療中的抗生素用量及劑量調整Tab.3 Antibiotic dosage anddose adjustment in continuous renal replacement therapy

8 血液透析患者合并新冠感染時的注意事項

對于輕型新冠感染透析患者,可在發熱單元行單間CRRT 治療;如感染患者人數眾多,可在最后一波上機行透析治療;對于中型新冠感染透析患者,當出現血流動力學不穩定時,可考慮臨時改為CRRT 治療;對于重型及危重型新冠感染透析患者,建議轉入腎科病房或ICU 行CRRT 治療。

透析患者長期使用肝素或低分子肝素進行體外抗凝,體內有一定藥物蓄積。當合并新冠感染,需要進行肝素抗凝治療時,必須監測凝血指標,以調整使用劑量,防止出血。

透析患者合并新冠感染,如CRRT 處方中治療時間較短,有經驗的透析護士仍可使用內瘺作為血管通路進行穿刺;如患者轉入ICU、CRRT 治療時間較長或需要俯臥位治療時,建議留置中心靜脈臨時導管。其間給予規范的俯臥位治療,每天不少于12 h;患者不耐受時,可采用左右交替側臥位方式改善通氣?？人?、咳痰的患者,在CRRT 期間取舒適體位,不影響血流量的情況下,護士協助翻身叩背;咳痰后用淡鹽水漱口,保持口腔清潔;加強氣道濕化,必要時遵醫囑行霧化吸入。

透析患者合并新冠感染后,患者攝入減少,消耗增加,需重新評估干體質量。鼓勵患者加強營養補充,防止有效血容量不足導致循環衰竭。充分有效血液凈化,避免容量負荷過重引起肺水腫而加重肺部損傷。

發熱患者首選物理降溫,必要時調整透析液的溫度。上、下機期間,室內開窗通風,每次30 min,醫用空氣消毒機消毒;地面、墻面及物體表面等可使用含1 g/L的有效氯消毒液進行擦拭消毒。通風不良的區域可加強紫外線照射消毒。

9 腹膜透析患者合并新冠感染時的注意事項

9.1 新冠流行期間腹膜透析患者的自我家庭管理

加強新冠相關知識的繼續教育和培訓:除腹透中心的醫護人員應當定期接受疾病最新知識教育外,還需在腹透患者的日常教育時增加相關知識的培訓,建議以網絡途徑線上培訓;同時保持掌握當地新冠流行情況,制定并確?；颊呤煜めt院的應急計劃及相關流程。

患者應至少備有2周的腹膜透析用品及足夠的藥物,推薦患者本人及家屬在疫情流行期間居家為主,減少社交活動和聚會,以降低感染風險。在疫情期間應加強手衛生消毒和無菌操作的教育,進一步控制腹膜透析相關性腹膜炎的發生率。推薦使用遠程患者管理(RPM)作為腹膜透析患者管理的主要方式[14]。

9.2 腹膜透析合并新冠感染患者的居家和住院治療

患者應與主管醫護人員保持密切聯系,早期開始抗病毒治療,并及時匯報病情變化,以便及時識別危重癥。輕、中型患者可繼續進行腹膜透析治療,在醫師指導下進行透析方案調整?；颊呒凹覍傩璞ＷC透析充分性,關注容量平衡。推薦使用自動化腹膜透析(automated peritoneal dialysis,APD)治療模式[15]。

重癥、危重癥感染患者應盡量降低容量負荷,必要時增加腹膜透析超濾;出現多器官功能障礙,需要生命支持治療,可以暫時改用APD治療或CRRT[15]。

9.3 腹膜透析患者新冠感染后的飲食指導及康復

日常飲食應限制水鹽攝入,避免血壓升高或心臟負荷增大。注意增加高熱量、富含優質蛋白及維生素飲食的攝入,保證良好的營養狀態。同時增加膳食纖維,保持大便通暢,預防腹膜炎。

對能夠耐受的患者,鼓勵進行俯臥位通氣,對難以耐受的患者可嘗試干腹、間斷俯臥位或高側位;對營養不良的腹透患者在進行俯臥位通氣時,需預防壓力性損傷的發生;應采用頭高足低位(反特倫德堡體位),以減輕隔肌上抬和面部水腫;俯臥過程中應密切關注患者舒適反應及生命體征[16]。

在患者感染恢復期,推薦在安全的前提下進行康復鍛煉,以改善食欲、增強代謝并恢復力量和耐力。鍛煉可分階段進行,每個階段至少保持7 d才能進入下一階段,如感到有困難或癥狀加重,停止或退回前一階段。第一階段為恢復鍛煉準備階段,呼吸練習、拉伸和平衡練習。第二階段為低強度活動,如散步、輕微家務,每日鍛煉時間逐漸增加5～10 min。第三階段為中等強度活動,根據感染前活動情況選擇快走、上下樓梯、阻力練習等。第四階段為具有協調和有效技能的中等強度練習,如騎自行車和舞蹈。第五階段為回歸感染前基線水平[17]。

9.4 新冠感染的腹膜透析患者的引流液處理

對于新冠感染患者的引流廢液處理目前暫無統一意見,我中心推薦混合含氯溶液(0.5 g/L)消毒至1 h后再倒入馬桶?；颊咝鹿诟腥巨D陰后可恢復標準棄液方法。需重點強調的是,棄去引流液時,應注意避免液體意外噴濺。

以上診療建議,以期為基層醫師積極救治與合理轉診透析合并新冠感染患者,并防止輕型向重型轉變提供臨床參考。

致謝:感謝李宗芳院長、劉昌書記帶領醫務、檢驗等學科在新冠疫情期間為透析患者提供的臨床用房和免費核酸檢測等物資保障;感謝國內腎科專家分享新冠救治經驗;感謝西安交通大學第二附屬醫院腎內科醫護人員對透析患者的精心照護。

說明:本診療建議結合目前最新循證醫學證據和部分國內專家經驗,并應隨新的證據而繼續更新。