血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者病情評估、預后預測方面的臨床價值研究

聶明,王淑,劉婭菲,陳芬,劉建敏

(1.安陽市人民醫院 心臟重癥監護室,河南 安陽 455000; 2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科,湖北 武漢 430022)

急性心肌梗死是由冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧引起的心肌壞死,該疾病具有較高致死率[1]。據統計我國目前心肌梗死患者數約占心腦血管疾病總數的0.86%[2]。隨著社會發展,人們生活方式改變,許多慢性心血管疾病成為心肌梗死發病的隱患,心肌梗死的發病年齡覆蓋率增加[3]。急性心肌梗死發病迅速,病情進展快,患者往往因就醫不及時而死亡,嚴重威脅患者生命安全。相關研究表明,葡萄糖調節蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)與心肌梗死[4]、頸動脈粥樣硬化[5]密切相關,GRP78過表達促進血管內皮細胞鈣化,誘導心血管疾病發生[6]?？乖鲋车鞍?(Prohibitin 1,PHB1)是一種維持細胞穩態的蛋白。研究[7]發現,PHB1過表達能夠抑制肺動脈內皮細胞氧化應激損傷。本研究探討血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者病情評估、預后預測的價值,為臨床快速判斷患者病情危重程度和預測患者預后提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究通過安陽市人民醫院倫理委員會審核批準后進行。選取2015年9月至2019年9月在安陽市人民醫院接受治療的188例急性ST段抬高型心肌梗死患者作為研究組,年齡48～76歲,平均(59.46±6.26)歲,患者符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]中相關診斷標準,即具有典型的缺血性胸痛表現,胸痛持續時間>30 min,心電圖顯示特異性動態變化,心肌壞死標志物呈現動態變化。選取同期160例穩定型心絞痛患者作為對照組,年齡50～78歲,平均(60.37±5.22)歲,符合《內科學(第9版)》中穩定型心絞痛相關診斷標準。

研究對象納入標準:(1) 符合疾病相關診斷標準;(2) 發病前1個月未服用過強心類藥物;(3) 發病至入院時間少于24 h;(4) 臨床資料完整,患者家屬簽署研究知情同意書。排除標準:(1) 合并其他類型心臟疾病;(2) 既往溶栓治療和心臟手術史;(3) 合并惡性腫瘤及嚴重感染;(4) 自身免疫系統、血液系統疾病;(5) 肝臟、腎臟功能障礙;(6) 發病前重大創傷事件(如交通事故、喪親);(7) 不能自主配合治療及臨床資料不全者。

1.2 分組及全球急性冠狀動脈事件注冊(global registry of acute coronary events,GRACE)風險評分方法

GRACE風險評分[9]:根據急性ST段抬高型心肌梗死患者入院年齡、心率、收縮壓、血清肌酐水平、Killip分級、ST段改變、心肌損傷標志物水平升高、就診時有無心臟驟停等8個變量計算,累計各項得分對應相應風險等級。1～108分為低危組(79例),109～140分為中危組(72例),>140分為高危組(37例)。

急性ST段抬高型心肌梗死患者出院后進行6個月短期隨訪,根據患者預后情況進行分組,若患者出現非致命性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡、再次血運重建、猝死現象歸入預后不良組(72例),其他歸入預后良好組(116例)。

1.3 研究方法

1.3.1 血清GRP78、PHB1水平檢測 采集兩組患者入院時外周靜脈血3 ml,以3 000 r·min-1離心10 min,吸取上清液,-20 ℃保存待測。通過酶聯免疫吸附法檢測血清GRP78、PHB1的表達水平,操作步驟按照試劑盒說明進行。

1.3.2 臨床資料采集 入院時采集患者性別、年齡、心率、糖尿病史、高血壓史、家族史、吸煙史、飲酒史、梗死部位等信息,記錄彩色多普勒超聲診斷儀檢查的左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。通過全自動生化分析儀檢測患者血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lippoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lippoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、腦利鈉肽(brain natfiurefic peptide,BNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN),計算腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 研究組與對照組臨床資料比較

兩組性別、年齡、心率、糖尿病史、高血壓史、家族史、吸煙史、飲酒史、HDL-C、TG、TC之間比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組LDL-C、LVEF、eGFR、BNP、GRP78、PHB1水平比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究組與對照組臨床資料比較

2.2 血清GRP78、PHB1表達水平與患者病情危重程度的關系

不同病情危重程度急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78、PHB1表達水平差異有統計學意義(P<0.05);隨著病情加重,血清GRP7表達水平逐漸升高(P<0.05),血清PHB1表達水平逐漸降低(P<0.05)。見表2。

表2 血清GRP78、PHB1表達水平與患者病情危重程度的關系

2.3 ROC曲線分析血清GRP78、PHB1對高?；颊叩脑u估價值

ROC曲線分析顯示,GRP78評估高?；颊叩腁UC為0.712,敏感度為67.57%,特異度為75.50%;PHB1評估的AUC為0.698,敏感度為59.46%,特異度為73.51%;二者聯合評估的AUC為0.796,敏感度為64.86%,特異度為80.13%。二者聯合評估高危急性ST段抬高型心肌梗死的效能明顯高于指標單獨評估(Z二者聯合-GRP78=2.038,P=0.042;Z二者聯合-PHB1=2.283,P=0.022)。見表3、圖1。

表3 血清GRP78、PHB1對高危急性ST段抬高型心肌梗死的評估價值

圖1 血清GRP78、PHB1評估高危急性ST段抬高型心肌梗死的ROC曲線

2.4 預后不良組與預后良好組臨床資料比較

與預后良好組比較,預后不良組高血壓史、吸煙史占比較高(P<0.05),LVEF、HDL-C、eGFR、PHB1降低(P<0.05),LDL-C、TG、cTnI、GRP78顯著升高(P<0.05)。預后不良組高風險者占比>中風險者占比>低風險者占比,與預后良好相比差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 預后不良組與預后良好組臨床資料比較

2.5 影響急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

以急性ST段抬高型心肌梗死患者預后情況(賦值:預后良好=0,預后不良=1)作為因變量,上述差異具有統計學意義的指標高血壓史(賦值:無=0,有=1)、吸煙史(賦值:無=0,有=1)、LVEF(連續變量)、HDL-C(連續變量)、eGFR(連續變量)、LDL-C(連續變量)、TG(連續變量)、cTnI(連續變量)、BNP(連續變量)、GRP78(連續變量)、PHB1(連續變量)作為自變量,進行Logistic回歸分析,結果顯示,吸煙史、LVEF、LDL-C、eGFR、BNP、GRP78、PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 影響急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

2.6 ROC曲線分析血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的預測價值

ROC曲線分析結果顯示,GRP78預測急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的AUC為0.738,敏感度為70.83%,特異度為76.72%,截斷值1.51 ng·ml-1;PHB1預測的AUC為0.758,敏感度為62.50%,特異度為81.03%,截斷值124.58 pg·ml-1;二者聯合的AUC為0.837,敏感度為80.56%,特異度為74.14%。二者聯合預測急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的效能優于單指標獨立預測(Z二者聯合-GRP78=3.376,P=0.002;Z二者聯合-PHB1=2.277,P=0.023)。見表6、圖2。

表6 血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的預測價值

圖2 血清GRP78、PHB1預測急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的ROC曲線

3 討 論

急性心肌梗死是多發于老年人群的一種急性缺血性心臟病,發病速度快,致殘致死率高。隨著社會老齡化問題加重、年輕人生活方式改變等因素影響,急性心肌梗死的發病率呈不斷升高趨勢[10],且初始發病年齡逐漸趨于年輕化[11]。近年來隨著醫療水平的提升,急性心肌梗死患者死亡率有所下降,但若不能及時判斷患者病情,給予有效治療,則存在較高預后不良風險。因此,本研究選取與動脈粥樣硬化以及氧化應激反應關系密切的蛋白因子,分析二者在急性ST段抬高型心肌梗死患者血清中的表達以及對病情評估、預后預測的價值,旨在為臨床診斷和改善預后提供參考。

GRP78是內質網應激反應的標志蛋白[12],參與心肌細胞調亡過程,使用GRP78抑制劑能夠較好緩解內質網應激損傷,提高心肌細胞活性[13]。錢徐萍等[14]通過小鼠實驗發現,心肌缺血或梗死時,心肌細胞產生大量活性氧,誘發內質網應激反應,促進GRP78表達。相關研究[15-16]表明,抑制內質網應激反應,GRP78表達水平明顯降低,心肌梗死大鼠心肌細胞毒性降低,大鼠心功能改善。本研究結果顯示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78表達水平顯著高于穩定型心絞痛患者,且表達水平隨患者病情加重而升高(P<0.05)。預后不良患者血清GRP78表達水平顯著高于預后良好患者(P<0.05)?；貧w分析結果顯示,GRP78是急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的影響因素(P<0.05),與劉晨等[17]研究結果一致。Deng等[4]大鼠模型試驗結果同樣顯示,通過抑制心肌梗死時的炎癥反應和氧化應激,可降低GRP78表達水平,抑制細胞凋亡,促進新生血管再生,減輕心肌損傷。以上研究提示在急性心肌梗死時,患者心肌細胞發生氧化應激,誘導內質網應激反應發生,GRP78表達水平升高,GRP78表達與患者病情危重程度關系密切,GRP78異常高表達預示患者預后不良。

PHB是一類具有抗增殖作用的多功能蛋白。研究[18-19]發現,PHB表達與心血管疾病發生發展關系密切。張杰等[20]研究表明,在腫瘤壞死因子誘導的心肌細胞損傷中,PHB表達水平降低,而上調PHB表達能夠減輕心肌損傷,改善心功能。相關研究[21]表明,在膿毒血癥中,過表達PHB1可增強抗氧化、抗炎作用,保護心肌細胞免受氧化應激的毒性。本研究結果顯示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清PHB1表達水平降低,預后不良患者血清PHB1表達水平低于預后良好患者?；貧w分析結果顯示,PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的影響因素(P<0.05)。提示PHB1低表達或是急性ST段抬高型心肌梗死發生的一個促進因素,患者血清PHB1低表達預示預后不良。聯合血清GRP78、PHB1評估高危急性ST段抬高型心肌梗死患者以及預后不良均具有較高效能,優于單指標獨立檢測(P<0.05),具有臨床評估患者病情進展及預測預后的參考價值。

綜上所述,血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者中異常表達,二者聯合對評估患者病情以及預測預后均具有較好效能,有一定臨床應用潛力。然而本研究仍存在樣本量少、樣本分布集中等局限性,需要進一步深入探究結果可靠性。