心肌代謝類PET顯像劑研究進展

劉子鈺，何玉林

內蒙古醫科大學附屬醫院核醫學科，內蒙古自治區分子影像學重點實驗室，內蒙古 呼和浩特010050

隨著生活水平的提高，高糖高脂的飲食與不健康的生活習慣，使心血管疾病成為嚴重的世界性問題并成為全世界主要致死原因之一。SPECT/CT、PET/CT 和PET/MRI多模態顯像作為新興的檢查手段具有無創、敏感度高，可量化等優點受到廣泛關注［1］。

PET/CT對圖像進行的半定量分析，并對動態和量化的圖像進行空間和時間的重建。僅亞藥理學劑量（亞納摩爾范圍）的放射性示蹤劑就足以獲得高質量的圖像，最大限度地降低毒副作用，避免干擾所研究的生理系統［2］。因此，具有良好選擇性的放射性藥物才是PET顯像的真正優勢。

目前常用的心肌顯像劑主要分為3類：灌注型心肌顯像劑、神經受體型顯像劑與代謝型顯像劑。常用的灌注型顯像劑13NH3-H2O、15O-H2O等［3］，是目前臨床常用的心肌灌注顯像劑，應用成熟定量分析準確。其中15O-H2O是心肌血流定量分析的金標準，但由于半衰期較短，在制備與臨床使用中收到很大限制［4］；神經受體顯像劑特異性強，但存在受體飽和現象［5］，故臨床應用并不廣泛。當心肌發生病變時，代謝變化均會導致收縮功能障礙和心律失常，由于代謝過程在心臟病理生理學中的重要作用，且代謝改變常發生于解剖結構改變之前。這一通路的無創成像一直是一個重要的目標［6］。本文簡要對該類顯像劑的顯像原理與應用方向進行了分類討論，以期促進更多種類新型心肌代謝顯像劑的開發與應用。

1 氧代謝顯像劑

心臟本質上是一個需氧器官，通過高效節律的收縮功能，保持心臟是一個有節奏的、功能的整體。當出現不可逆缺血（≥25 min）的缺血期并伴有細胞死亡時，早期再灌注的氧消耗迅速并完全恢復代謝，然而其機械特性恢復嚴重滯后；相反，如果是可逆的缺血（≤20 min），氧的消耗要慢得多，同時機械特性功能逐漸恢復。對心肌血流的測定和對氧的消耗，可以對不同情況的心肌損傷進行診斷［7-8］。

乙酸鹽（11C-Ac）容易被細胞吸收并被乙酰輔酶A合成酶激活，在線粒體和細胞質中轉化為乙酰輔酶A。在健康的心肌中，乙酰輔酶A通過三羧酸循環代謝為二氧化碳和乙酸。不同疾病狀態會影響膽固醇和脂肪酸進入細胞膜打破代謝平衡，導致不同的心肌?。?］。11C-Ac顯像可用于觀察心肌的整體氧化代謝，根據心肌氧化代謝率、心臟效率和輸出量的變化對急性缺血、灌注恢復等心肌活力的改變進行診斷［10］。11C-Ac在一定程度上研究心肌病患者心肌血流量比15O-H2O更好，在動脈粥樣硬化中，雖然其攝取與鈣化病灶的分布沒有特異性，但有研究認為這個示蹤劑可能對觀察藥理現像有幫助［11］。

2 糖代謝顯像劑

2.1 糖代謝顯像劑原理

心肌細胞的葡萄糖攝取由葡萄糖轉運體（GLUTs）介導，其中GLUT1 和GLUT4 是表達最高的亞型。GLUT1在胎兒心臟中高表達，而GLUT4在成人心臟中占優勢［12］。在心肌細胞內，糖酵解是最重要的代謝途徑，葡萄糖利用己糖激酶磷酸化為葡萄糖-6-磷酸，或通過多元醇途徑轉化為山梨醇。葡萄糖-6-磷酸隨后經過多種代謝途徑，包括糖酵解、戊糖磷酸途徑和己糖胺生物合成途徑［13］，這些通路的病理改變與疾病緊密相連。

心臟需要大量的三磷酸腺苷（ATP）維持心臟的收縮力，將血液和氧氣輸送到其他器官［14］。正常情況下，心臟ATP主要來源于脂肪酸氧化，葡萄糖代謝作用較??；而在應激條件下，隨著葡萄糖利用率的增加，脂肪酸氧化的比例會減少［15］。從而對葡萄糖進行標記可以對心肌異常情況進行診斷。

在葡萄糖代謝中，葡萄糖結構的2-O是后續糖酵解所必需的，而2-脫氧葡糖在細胞內無法繼續代謝，從而很好地反映體內細胞對葡萄糖的攝取和磷酸化的分布情況。18F-氟脫氧葡糖（18F-FDG）于1979 年被設計合成，率先應用于測定病灶代謝率［16］，顯像原理是被細胞吸收并被己糖激酶磷酸化，但不進行糖酵解，被困在細胞內，是高代謝能量消耗的標記物［17］。動脈18F-FDG信號也與臨床心血管風險因素相關［18］。其原理是通過病灶區域糖代謝的變化進行定位顯像。

由于18F-FDG是在2-脫氧葡糖的原有基礎上引入了氟原子，因此無法確定其分子結構和電子云密度的改變是否影響原有的代謝途徑。有研究測定對比了18F-FDG 與11C-CDG 的代謝常數，分別為5.66±0.37 mg/（100 g·min）（n=6）和4.99±0.23 mg/（100 g·min）（n=6），未見顯著差異（P>0.10），從而確定18F-FDG與2-脫氧葡糖有相同的代謝速率，可以對高代謝區域準確判斷［19］；且18F較長的半衰期更適合臨床生產需求。

2.2 糖代謝顯像劑的應用進展

心肌胰島素抵抗已在心衰中被證實［20］，且與心衰的嚴重程度相關，與冠狀動脈疾病無關［21］。有研究表明，心肌18F-FDG攝取存在很大差異，可能由于研究中18FFDG的低計數統計以及患者血清兒茶酚胺、胰島素、葡萄糖和脂肪酸水平存在不同［22］。有研究［23］的平均18FFDG攝取率明顯低于另一研究［24］的空腹健康志愿者，與已報道研究［25］相符：心臟衰竭患者比健康的志愿者葡萄糖代謝降低。但考慮到心肌需要葡萄糖氧化補充必要的Krebs循環中間產物的需求，在心力衰竭中葡萄糖的使用并沒有完全消失［26］，因此在心肌代謝中18F-FDG的使用就有了一定的局限性。

一項臨床研究顯示，18F-FDG攝取與CD68在動脈粥樣硬化斑塊中的表達相關，并被證明可作為頸動脈粥樣硬化斑塊的特征顯像劑，可以預測早期卒中復發的風險［27］。然而18F-FDG的攝取與動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的密度密切相關，可以非特異性的與其他類型的炎癥巨噬細胞結合，并在高代謝活性的器官（如心臟）中顯示攝取。因此，心肌攝取可能掩蓋血管特別是冠狀動脈斑塊的信號，需要更特異性的標記物來識別動脈粥樣硬化斑塊的炎癥［28］。

3 脂肪酸類代謝顯像劑

3.1 脂肪酸類代謝顯像劑的原理

心肌在代謝過程中底物并不是單一的，心肌外部結構變化或心肌疾病導致的內在變化可以影響底物類型之間的平衡與選擇［29］。胎兒時期，心臟的供能主要依靠糖酵解，而正常成人主要的供能底物是心臟游離脂肪酸［30］。由于每單位脂肪酸氧化比葡萄糖需要更多的氧氣，因此其是一種能量效率較低的底物［31-33］。脂肪酸氧化中，每消耗1 mol非酯化游離脂肪酸只產生2.8 mol ATP，相比之下，葡萄糖和乳酸氧化每消耗1 mol葡萄糖或乳酸產生3.0～3.2 mol ATP［34］。

在心力衰竭時，血清兒茶酚胺的升高導致心肌缺血，一段時間后(血流恢復30 h內)，代謝所需的能量將從脂肪酸轉換為葡萄糖［35］。在疾病進展過程中，代謝功能的改變通常是發生解剖結構變化之前的。這種代謝源的轉變，使心肌脂肪酸代謝在缺血性心臟病、心肌病和心力衰竭患者中顯示出診斷的潛力［36］。

在正常情況下，心臟依賴于β-氧化產生大部分三磷酸腺苷，對局部β-氧化率的無創評估可以發現早期心肌代謝異常，從而預測不可逆的組織損傷。游離脂肪酸通過被動擴散或蛋白介導轉運進入心肌細胞，包括脂肪酸轉運酶或質膜脂肪酸結合蛋白［37］。脂肪酸進入細胞后，被酯化成脂肪酸?；o酶A激活。正常情況下，70%～90%進入細胞的脂肪酸在線粒體中立即被氧化，而10%～30%則儲存為心內甘油三酯或轉化為結構性脂質，并且被認為其過程在體內是不可逆的。?；o酶A不能通過細胞膜排泄，它被困在細胞內。由于它們的高使用率，標記游離脂肪酸結合適當的成像技術可以提供一種量化體內局部心肌代謝的手段［38］。

3.2 脂肪酸類代謝顯像劑的應用進展

15-(p-[123I]-碘苯基)十五烷酸和15-(p-[123I]碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸（123I-BMIPP）是目前應用較廣泛的單光子顯像劑。其原理是基于正常灌注的心肌組織能夠快速攝取并以β氧化直接相關的速率清除，從而可在病區快速積累。但SPECT成像的空間分辨率較差，圖像質量不佳。從而逐漸被PET中使用的正電子藥物所取代［39］。

11C-棕櫚酸酯（CPA，T1/2=20 min）在1976年已經完成合成，并在實驗兔離體灌注心臟和活犬中評估了該放射性示蹤劑［40］。通過心肌時間-活動曲線的室間模型可以估計CPA攝取、酯化和氧化，監測其攝取和代謝的變化，以分析心臟的病理生理狀態，從而在心血管PET研究中廣泛應用［41-43］。棕櫚酸酯是一種含有16個碳原子的天然長鏈脂肪酸，與脂肪酸的β-氧化代謝有關。11C-棕櫚酸鹽的研究證明了其攝取和清除與心臟中脂肪酸的β氧化直接相關，并通過其代謝得到了β-氧化速率的指標［44］，并成功應用于全區分析［45］。

由于11C的半衰期較短，研發了18F標記的長鏈脂肪酸類似物，半衰期較長的18F（T1/2=109.8 min）用于放射性示蹤更適用于臨床PET成像［46］。為了提供一種代謝更穩定的18F標記的長鏈脂肪酸類似物。有研究以IPPA為先導化合物，將IPPA對位碘原子用2-18F-乙氧基取代，合成了15-(4-(2-氟乙氧基)苯基)十五烷酸。該化合物與11C-CPA的藥代動力學參數類似，通過圖像對比，較11C-CPA更早達到吸收峰值，是理想的PET示蹤劑［47］。

奇數鏈長鏈脂肪酸類似物17-18F-氟十七烷酸（FTHA）與11C-CPA有類似的代謝特征，并已驗證了在小鼠心肌中雙向清除。有學者對其構效關系研究發現：在6-C換為硫原子，得到14(R,S)-18F-氟-6-硫-十七烷酸（18F-FTHA），可以有較長的心臟滯留半衰期，并發現代謝初期在心臟和肌肉中的攝取率較高，在進入線粒體后，它經歷了最初的β-氧化步驟，然后被困在細胞內［48］。這種累積可以追蹤心臟中游離脂肪酸的氧化過程。若3-C上置換硫原子則導致其心肌攝取量降低81%。有學者通過分析PET圖像，并采集心肌及骨骼肌的標本對代謝產物進行分析，發現心臟吸收的18F-FTHA進入線粒體的約89%，骨骼肌中的18F-FTHA只有36%直接進入線粒體，大多數被其他細胞所吸收，證明18F-FTHA在心臟脂肪酸代謝顯像中的利用價值[49]。

偶數鏈長鏈脂肪酸類似物，16-18F-氟十六烷酸（FHDA）也顯示了類似的心臟雙相清除率，但清除率不同。FHDA的骨攝取最高，可能是放射性標記物代謝的終末期的顯像劑分解，氟離子游離并吸附在骨骼上導致［50］。FHDA根據不同的β-氧化階段和最終產物預測，在心臟中產生不同代謝物，并能發生多種代謝轉化。由于其代謝復雜，使其定量建模的發展十分困難。

脂肪酸類似物和18F-FDG示蹤劑的優勢在于能夠評估特定心肌底物的變化。有研究分析了12名患者的動態心肌PET圖像，聯合18F-FTHA和18F-FDG顯像，可以定量的評價心肌游離脂肪酸和葡萄糖在心力衰竭中的作用［51］。心力衰竭患者心肌脂肪酸攝取率高于正常心臟，而葡萄糖攝取率較低。心肌底物攝取的轉變可能是心臟受損的跡象。這支持了心力衰竭時心肌代謝發生底物特異性改變的假設，為提高心肌能量效率的治療提供了一個診斷指標。

18F標記脂肪酸示蹤劑的合成均需要一個復雜的合成模塊并依賴回旋加速器，而便攜式的68Ge/68Ga發生器能夠提供高純度的68Ga（Eβ+=89%；T1/2=67.71 min），并有較高的標記率，方便不具備醫用回旋加速器的醫療機構能開展臨床工作。成為11C和18F的有力的競爭替代品［52］。但68Ga的標記須引入雙功能螯合劑，并保持羧基的完整，使其對母核的生物學行為影響最小。

有學者以BMIPP為先導化合物，選擇了碳鏈長度相同無支鏈的五棕櫚酸和有甲基支鏈的3-甲基十六棕櫚酸，分別連接不同的螯合劑DOTA-Bn-SCN 和HBED-CC，用67Ga(T1/2=3.3 d)進行放射性標記，并進行了體外穩定性分析實驗及生物分布實驗，發現與123I-BMIPP 對比，在心肌中的攝取均低于123I-BMIPP（21.36%±2.73% ID/g）［53］，因此作為臨床應用的心肌代謝顯像劑，還需要進一步的結構修飾以增加其在心臟中的攝取。

有學者利用68Ga 標記不同螯合劑（NODAGA、DTPA）的氨基十一烷酸，研究其心臟攝取和藥代動力學的影響，并與目前常用的螯合劑(NOTA)標記的十一烷酸在小鼠體內進行了對比，結果發現3種新型顯像劑在體內均發生了代謝轉化，達到了預期的心肌顯像，其中使用NODAGA的復合物靶區/非靶區的比率更高，適合應用于心肌代謝顯像，DTPA復合物有更高更快肝臟代謝率，適合用來評價長鏈脂肪酸［54］。不同類型顯像劑參與心肌調控位點（圖1）。

圖1 目前用于評估心肌底物代謝的各種正電子發射斷層攝影術和單光子發射計算機斷層攝影術放射藥物作用機制Fig.1 Various positron emission tomography and single-photon emission computed tomography are currently used to assess mechanisms of radiopharmacology in myocardial substrate metabolism.

4 小結與展望

本文根據不同底物將心肌代謝型顯像劑分為3類。氧代謝途徑的11C-乙酸鹽開發較早，應用成熟，但由于半衰期的原因，對注射及制備要求較高，難以批量生產應用；糖代謝顯像劑（即18F-FDG）的代謝途徑明確，技術條件成熟，對斑塊、動脈硬化等不同疾病均有診斷作用，但由于18F-FDG參與多個器官的代謝途徑，對心肌代謝途徑的特異性較低，易受到不同病理生理條件的影響，對診斷造成影響；脂肪酸是心肌代謝的特異性底物，但在定量分析上還有一定的困難使應用受限。隨著發展，更多新型核素（如68Ga-）應用于心肌顯像，但金屬核素的標記需要不同的偶聯基團，對藥效團會產生不同的影響，因此有待研究。

PET成像的高敏感度使其在心血管疾病中的用途愈加廣泛，心臟PET/MRI、運動校正重建算法和人工智能的自動圖像分析等方面的進展都推動了心肌PET成像的發展。但它的發展很大程度上依賴于特異性靶向心肌信號的PET示蹤劑。因此，開發出具有更好的機制和特異性的新標記物，是進一步推進診斷和臨床研究在這一領域的發展的關鍵，也是核醫學心肌成像技術發展的必經之路。