腦鈉肽診斷肺動脈高壓的系統綜述與Meta 分析

喬龍亞 吳星星 邊巴卓嘎

1 西藏大學醫學院兒科 2 西藏自治區人民醫院兒科 西藏拉薩 850000

肺動脈高壓(PH)是指肺動脈的壓力升高超過一定的閾值，一種血流動力學的改變和病理生理狀態,前期以導致右心功能衰竭為主要表現,后期可發展為左心衰竭，最終使全心衰竭，其即可是其他疾病的并發癥也可是一種獨立的疾病[1]。形成急慢性肺動脈高壓最主要的因素使缺氧，在缺氧狀態下肺血管會發生進一步的收縮、血管的結構也會發生重新構建[2]。肺動脈高壓的診斷標準為:海平面安靜的狀態下,右心室導管試驗測量的肺動脈平均壓≥25mmHg[3]。右心導管檢查術是當下診斷肺動脈高壓最精準的指標[4]。但此檢查方法會給患者造成創傷,甚至帶來心里影響，且對于使用該檢查病人風險較一般檢查的要大許多,因此臨床很少應用[5]。因此需要尋找其它有助于診斷肺動脈高壓指標。腦鈉肽(BNP) 最先由豬腦中發現，主要由心臟分泌，能調節血容量及血壓自穩平衡的多肽，不僅利尿作用，而且還和多種心血管疾病密切相關[6]。有研究直接證實血漿中的BNP 濃度與肺動脈壓有著密切的關聯[7]。目前，腦鈉肽對肺動脈高壓的早期篩查、療效評價及預后診斷都具有重要的價值，但彼此之間的研究間結論卻不盡相同。本研究收集國內外公開發表的有關BNP 診斷肺動脈高壓的文獻，通過Meta 分析評估BNP 對PH 在臨床診斷中的應用價值,為PH 的早期臨床診斷提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

納入標準：①目前可搜尋到的有關使用BNP 診斷PH 準確度的實驗；②病例組為確診過的肺動脈高壓病人，對照組無肺動脈高壓。③具有準確實驗數據及結論的文獻。排除標準：①基礎性研究；②會議論文、畢業論文、講座、病例等報告；③無法獲取相關數據的文獻；④重復文獻；⑤無法獲取文獻全文⑥病例組為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）文獻。

1.2 文獻檢索策略

研究選擇的文獻均來自來自CNKI、維普、萬方、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等數據庫。其中，檢索詞為“腦鈉肽”、“BNP”、“腦鈉素”、“肺動脈高壓”、“診斷”、“brain natriuretic peptide”、“BNP”、“pulmonary hypertension”、“PH”。

1.3 文獻篩選和資料提取

由喬龍亞和吳星星兩名同學使用NoteExpress 單獨進行參考文獻的篩選，然后交叉核對，如果遇見參考文獻選擇的分歧，尋找第三方導師討論和解決。研究內容主要包括：標題、寫作時間、文獻中樣本量、研究樣本中的性別組成、年齡等；假陰性（FN）真陽性（TP）、真陰性（TN）、假陽性（FP）、BNP 診斷肺動脈高壓診斷的比值比（DOR）等。

1.4 納入研究的風險偏移評估

本研究采用“QUADAS-2”[8]進行納入研究的風險偏倚評價。

1.5 統計分析

將符合納入標準的文獻應用Rev Man 5.4 軟件做風險偏倚評價。再使用Meta Dis C（1.4）進行Meta 分析。主要操作如圖1 所示。

圖1 操作流程圖

2 結果

2.1 文獻檢索及納入研究的基本特征

從各個文獻數據庫中一共檢索到有關研究1882篇。其中，在中文數據庫中一共檢索到有關文章1173 篇，通過閱讀這些文章的篇目和概要，并按照納入和排除標準，最后歸入7 篇符合要求的中文文獻[9-15]；在上述英文數據庫中查找到外文相關文件709 篇,同上述操作,最終選入3 篇符合要求的英文文獻[16-18]。操作過程及檢索結果如圖2 所示,納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的風險偏移評價

納入文獻的研究質量經Rev Man 5.4 軟件中QUADAS-2評價標準進行評價，得到評價結果。見圖3、4。

圖3 QUADAS-2 偏倚風險評價的條形圖

圖4 QUADAS-2偏倚風險評價的總結圖

2.3 Meta 分析

2.3.1 異質性檢驗

應用Spearman 相關性分析依次對靈敏度和（1-特異度）的對數進行檢測,其對應的有關數值為-0.451,P=0.191(P>0.05),說明此次研究的閾值效應基本不存在。此次研究的靈敏度、特異度和DOR 對應的P 值依次為0.032，0.862，0.132；I2 分別對應的數值為50.7%，0，34.5%?？汕逦挠^測到本研究的靈敏度(P<0.1，I2>50%),應使用隨機效應模型進行相關效應值合并;特異度和DOR(P>0.1，I2<50%),應采用固定效應模型進行有關效應值合并。

2.3.2 診斷實驗的評價指標

合并靈敏度=0.788（95%CI=0.748～0.824），合并特異度=0.879（95%CI=0.846～0.908），合 并AUC=0.935（95%CI=0.905～0.955），合 并DOR=26.001（95%CI=16.426～41.159）。見圖5～8。

圖5 BNP診斷性PH 的DOR 的Meta分析

圖6 BNP診斷性PH 的SPROC 曲線

圖7 BNP診斷性PH 靈敏度的Meta 分析

圖8 BNP診斷性PH 特異度的Meta 分析

2.3.3 敏感性分析

每項獨立研究被逐一去除后，把剩下的研究再次進行合并分析。得出的結論證明，被依次剔除的每個研究對總體效應量的影響都不大，說明此次研究得到的結果比較可信，分析得到的結果具有較高的可信度。

2.3.4 發表偏倚

Deek‘s 檢驗結果為：斜率Bias=11.6，P=0.28，表明納入研究沒有明顯發生偏倚。具體結果見圖9。

圖9 Deek‘s發表偏倚檢測圖

3 討論

目前研究表明，用于肺動脈高壓診斷的生物標記物主要分有如下幾大類：多肽/蛋白類標志物有N 末端腦鈉肽前體、腦鈉肽、低密度脂蛋白受體11、生長刺激表達基因2 蛋白、硒蛋白P、小窩蛋白1 等；microRNA 類標志物有miR-29、miR-124、miR-140、miR-204 miR-138、miR-23a 等；DNA 類標志物有BMPR2、BMP9、ALK1、Endoglin、SMAD9 等[19]。但上述哪種生物標志物對肺動脈高壓患者的篩查和預后的效果最好，還需要進行進一步的臨床檢測。有關研究證明檢測血漿中BNP 濃度對因肺部疾病引起的早期肺動脈高壓具有一定的臨床意義[20]。Leuchte 等[21]研究發現，肺動脈壓力增高的病人 血漿 BNP 水平較正常人明顯升高，并與肺動脈血壓及肺動脈阻力的關系密切，表明 BNP 值與肺動脈血流量的改變具有一定的相關性，因此，對 BNP 進行檢測有助于臨床的診斷和治療。Ishii 等[22]對31 名患者使用右心室內導管檢查。研究發現，肺動脈高壓組和無肺動脈高壓組患者血清 BNP 濃度分別為53 ng/L 和20 ng/L，肺動脈壓力和肺動脈阻力值與腦鈉肽之間存在顯著的正相關性。Fomin 等[23]的實驗顯示，血漿腦鈉肽水平的明顯提高和永久肺血管內 BNP 水平的測量可以幫助 肺動脈高壓的診斷。但到目前為止，國內外還未有關于BNP 診斷肺動脈高壓的Meta 分析。

為了進一步探索BNP 對肺動脈高壓診斷的意義，我們對國內外BNP 診斷肺動脈高壓文獻進行檢索、整理和分析。結果顯示，10 篇文獻的總體質量有待提升。分析結果顯示，BNP 診斷肺動脈高壓的特異性為87.9%，提示BNP 對肺動脈高壓有較好的鑒別診斷能力。但靈敏度僅為78.8%，未達到理想值。主要使因為 不能排除納入研究之間的異質性。DOR 是一種用于監測某種物質識別疾病能力的指標，數值越高，說明識別疾病的能力越強[24]，經過計算結果匯總的DOR 為22.001，說明BNP 對肺動脈高壓存在較高的診斷值。SROC 能夠綜合反映敏感性與特異性之間是否存在非線性關系。SROC 直接比較得到的圖和面積。曲線下面積越接近1，診斷性試驗對應的測試能力越高[25]。本次實驗的SROC 曲線下面積為0.935，表明BNP 對肺動脈高壓有很高的診斷效能。曾利等[26]觀察了95 例肺動脈高壓的患兒,得出BNP 與兒童的肺動脈高壓的病情嚴重程度呈高度的正相關。Nagaya 等[27]對60 名患有原發性肺動脈高壓的病人觀察中（平均2 年），發現BNP 濃度增高與肺動脈高壓導致的右室功能衰竭有顯著關系。Fritz 等[28]在接受安倍生坦治療12 周后，經過2 年的追蹤，發現 BNP 和6 分鐘步行試驗都與患者的2年生存率相關。以上實驗均說明BNP 還與肺動脈高壓的生存和預后相關。由于部分原因，致使本研究局限性，如未納入研究間存在一定的異質性、有些實驗的樣本量較小、無法非常全面的檢索文章等原因。

綜上所述，BNP 對診斷早期肺動脈高壓具有一定指導價值，在未來BNP 用于臨床上診斷應用上具有一定的可行性。由于本此研究還存在略微不足的地方，因此還需要一些高質量的實驗來進一步加以驗證。

【參考文獻】（略）