靶向治療晚期結直腸癌的疾病控制率、局部有效率研究

郭鵬偉 趙紅梅 王毅 鄭波 崔海濤

結直腸癌是臨床較常見的一種消化道惡性腫瘤,晚期結直腸癌患者由于錯失最佳的治療時機,臨床治療以放化療為主[1]?？ㄅ嗨麨I、奧沙利鉑是臨床治療結直腸癌常用的化療藥物,雖然可抑制腫瘤細胞生長、浸潤,但整體療效欠佳,且患者遠期生存率較低,存在一定的局限性[2]。貝伐單抗可有效拮抗血管內皮生長因子(VEGF)受體,可促進腫瘤病灶萎縮,延長生存期,提高遠期存活率[3,4]。近年來,臨床發現表皮生長因子受體(EGFR)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)在結直腸癌發生、發展中發揮著重要作用,與癌細胞的浸潤、轉移等聯系密切[5,6]?；诖?為探究靶向治療晚期結直腸癌的疾病控制率(DCR)、局部有效率(ORR),本文通過便利抽樣法回顧性研究我院2018年1月至2020年1月收治的100例晚期結直腸癌患者,結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過便利抽樣法回顧性研究我院2018年1月至2020年1月收治的晚期結直腸癌患者100例,隨機法分為對照組和觀察組,每組50例。觀察組:男30例,女20例;年齡52～77歲,平均年齡(65.12±3.04)歲,TNM分期:Ⅲa期39例,Ⅲb期11例;疾病類型:結腸癌25例,直腸癌25例;病灶直徑2.6～5.1 cm,平均(3.92±0.54)cm;體重指數(BMI)23～30 kg/m2,平均(26.55±1.34)kg/m2。對照組:男31例,女19例;年齡54～75歲,平均年齡(65.19±3.01)歲,TNM分期:Ⅲa期36例,Ⅲb期14例;疾病類型:結腸癌29例,直腸癌21例;病灶直徑2.9～5.0 cm,平均(3.89±0.51)cm;BMI 24～30 kg/m2,平均(26.59±1.31)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。醫院倫理委員會已審批。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①均滿足《中國結直腸癌早診早治專家共識》[7]中對“結直腸癌”診斷標準;②TNM分期≥Ⅲ期;③神志清楚,可配合醫生完成本研究。④預計生存期>3個月;⑤Karnofsky(KPS)評分≥60分。

1.2.2 排除標準:①合并凝血機制障礙、消化道出血等疾病者;②合并全身嚴重感染性疾病者;③同期參與其他研究者;④合并內分泌、免疫系統疾病者;⑤腎、肝功能不健全者;⑥入組前存在手術等治療史者;⑦合并狂躁癥等精神系統疾病者。

1.3 方法 (1)對照組患者給予常規化療:第1天,給予1 000 mg/m2卡培他濱(羅氏制藥公司),口服;給予130 mg/m2奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業,規格:5 mg/支),溶于150 ml 0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注,14 d為1周期,共治療6周期。(2)觀察組在XELOX方案基礎上給予貝伐單抗(齊魯制藥,規格:100 mg∶4 ml)靶向治療:常規化療方案同對照組,另給予5 mg/kg貝伐單抗,溶于150 ml 0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注,14 d為1周期,共治療6周期。

1.4 觀察指標 (1)DCR、ORR評價標準:完全緩解(CR)標準:病灶徹底消失,且≥4周。部分緩解(PR)標準:病灶縮小≥50%,且≥4周。疾病穩定(SD)標準:病灶縮小25%～50%,未發現新生的腫瘤病灶。疾病進展(PD)標準:病灶增大或者縮小<25%,甚至出現新的腫瘤病灶。(CR+PR+SD)/50×100%=DCR。(CR+PR)/50×100%=ORR[8,9]。(2)血清EGFR、VEGF、sICAM-1:抽取受檢者5 ml靜脈血置于抗凝管中,離心10 min,1 500 r/min離心速率,8 cm離心半徑,將上層清液分離后置于-72℃環境,ELISA法檢測,試劑盒均由上海聯邁生物工程有限公司提供,一切操作遵實驗室、試劑要求。(3)毒副反應總發生率:統計肝功能損害、蛋白尿、消化道反應、白細胞減少、血細胞減少總發生率。(4) 1年生存率、2年生存率:隨訪2年,統計1年、2年生存率,期間無脫落病例。

2 結果

2.1 2組患者DCR、ORR比較 觀察組DCR(88.00%)、ORR(74.00%)均高于對照組(64.00%、34.00%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者DCR、ORR比較 n=50,例(%)

2.2 2組患者血清EGFR、VEGF、sICAM-1比較 2組治療前血清EGFR、VEGF、sICAM-1差異無統計學意義(P>0.05);觀察組治療后血清EGFR、VEGF、sICAM-1均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清EGFR、VEGF、sICAM-1比較

2.3 2組患者治療毒副反應總發生率比較 觀察組毒副反應總發生率(10.00%)與對照組(14.00%)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療毒副反應總發生率比較 n=50,例(%)

2.4 2組1年生存率、2年生存率比較 觀察組1年生存率(94.00%)、2年生存率(88.00%)均高于對照組(78.00%、64.00%)(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者1年生存率、2年生存率比較 n=50,例(%)

3 討論

長期吸煙、家族遺傳、低纖維飲食等均為誘發結直腸癌的危險因素[10]。結直腸癌在消化道惡性腫瘤中發病率僅次于胃癌、肺癌,結直腸癌早期診斷難度較大,大部分患者在病情確診時,腫瘤病灶已經發生了血行、淋巴結轉移,遠期生存率較低,預后較差[11,12]。流行病學調查顯示:在結腸癌患者中將近15%的患者發生了遠處轉移[13]。多數晚期結腸癌患者分化程度較低、臨床分期較晚,已不適合手術治療,因此綜合保守治療仍舊是晚期結直腸癌的主要治療手段。臨床有研究表明:單純XELOX方案在結直腸癌治療中ORR及遠期生存率較低,整體療效欠佳[14]。

本研究顯示,觀察組DCR(88.00%)、ORR(74.00%)、1年生存率(94.00%)、2年生存率(88.00%)均高于對照組(64.00%、34.00%、78.00%、64.00%)。分析如下:貝伐單抗是第一種VEGF-A靶向抑制劑,與VEGF親和力較好,貝伐單抗拮抗VEGF的宏觀表現是:減少腫瘤血容量、灌注以及循環內皮細胞數量,降低間質液體壓力、微血管密度[15]。貝伐單抗靶向治療通過促進血管內皮細胞分離,將血管生長以及腫瘤生長所需要的氧氣、血液、營養供給等阻斷,從而達到阻礙新生血管生成、限制腫瘤生長、防止癌細胞轉移、浸潤的目的[16,17]。通過貝伐單抗靶向治療的患者,遠期生存率較高,究其原因,可能與貝伐單抗靶向治療可促進腫瘤細胞萎縮有關。

隨著免疫學以及分子生物學的發展,有學者提出將EGFR等生物標志物用于結直腸癌病情診斷、療效評估中[18]。EGFR主要存在于細胞膜上,血清EGFR水平增高,會加快癌細胞侵襲、浸潤速度,降低體內DNA修復能力[19]。血清EGFR過度表達是患者生存期縮短、預后較差的標志之一[20]。VEGF在肝癌、胃癌等惡性腫瘤中均呈高表達,正常情況下VEGF與血管生成抑制因子之間是一種動態平衡的狀態,血清VEGF水平通過旁分泌、自身分泌誘發腫瘤、促進腫瘤生長,血清VEGF水平與疾病進展程度呈正相關性[21]。sICAM-1可促進滑膜部位白細胞聚集,誘發級聯炎性反應,促進腫瘤新生血管生成[22]。本研究顯示,治療后血清EGFR、VEGF、sICAM-1觀察組均低于對照組(P<0.05)。分析如下:貝伐單抗靶向治療通過改變血管通透性,降低血管密度,增強腫瘤病灶對于化療藥物的敏感性,增加癌細胞對于化療藥物的攝取量,加快癌細胞血管退化的速度,進而抑制血清EGFR、VEGF、sICAM-1釋放[23]。本研究顯示,毒副反應總發生率觀察組(10.00%)與對照組(14.00%)比較(P>0.05)。貝伐單抗與細胞化療藥物相比,最大的優勢就在于毒副作用較輕,治療期間僅有部分患者會出現蛋白尿等不良反應,安全性相對較高,并且貝伐單抗靶向治療合用其他化療藥物,也不會增加毒副反應,即便是出現了毒副反應,也多為輕度或中度,通過減少藥物劑量或停藥后即可緩解、控制。

綜上所述,晚期結直腸癌患者采納貝伐單抗靶向治療,可有效提高疾病控制率,下調血清VEGF等指標水平,提高遠期生存期,并且治療期間患者發生的毒副反應較少,安全性相對較高,值得借鑒、參考。