膝關節纖維化的研究進展

苗田雨 王寧寧 努爾比亞·克其克 李晶晶 帕麗達·買買提

關節纖維化是由于過度的炎性反應引起的關節病理性硬化,其伴隨的膝關節疼痛和活動范圍受限(ROM)嚴重阻礙術后康復、臨床結果和基本日常生活活動(ADL)[1-3]。關節纖維化可能繼發于損傷、手術創傷、關節炎或感染,也可能是由于特殊原因引起的,對患者造成了嚴重的限制[4]。因此,了解膝關節纖維化的病理生理,采取及時而有效的治療技術,對提高患者的生存質量及改善功能尤其重要。然而,目前關節纖維化的發病機制尚不完全清楚,迫切需要提高我們對關節纖維化病理生理學、治療進展及預后的理解。本綜述的目的是研究膝關節纖維化的病理生理學,描述當前臨床的治療策略,并探索關節纖維化的預后及未來方向。

1 流行病學

隨著經濟的提升和生活水平的不斷提高,骨關節疾病的發病率逐漸上升,手術治療為骨關節疾病的重要治療方法,膝關節纖維化為常見的術后并發癥,其在全膝關節置換術后的發病率高達10%[5]。膝關節纖維化是骨科中發病率較高、治療難度較大的關節疾病,常見于關節感染、關節周圍骨折后固定、關節周圍開放性創傷、關節前后交叉韌帶損傷術后等,雖然關節纖維化可能發生在大多數關節,但在交叉韌帶重建手術、全膝關節置換術(TKA)或關節周圍骨折的接骨術后的外科矯形手術中,膝蓋是最常見的部位[6-8]。術后出現慢性疼痛和腫脹、關節活動受限等癥狀多數與關節纖維化相關[1]。

2 病理生理學

目前,普遍認為關節纖維化是由免疫失調引起,大多數炎癥疾病參與這種失調,機體損傷產生炎癥反應,誘導了促炎因子和轉化生長因子的產生,使巨噬細胞、淋巴細胞增加,促進成纖維細胞的增殖,成纖維細胞是疏松結締組織中主要的、最豐富的細胞成分[1],由間充質細胞分化而來,通過產生和維持細胞外基質(ECM)的結構蛋白、粘附蛋白和基質蛋白,在組織發育、結構和局部細胞分化中起著重要作用[1, 9]。成纖維細胞的增殖和ECM蛋白的過度沉積導致纖維瘢痕組織的形成[1,9],這種良性結締組織增生是導致患者嚴重殘疾的原因。在組織損傷的情況下,成纖維細胞呈現不同程度的變性、壞死和缺損,需要通過細胞間質的形成進行組織修復,在此過程中成纖維細胞的作用十分重要,研究表明,成纖維細胞與多種炎性細胞因子產生反應,包括轉化生長因子(TGF)β1、白介素(IL)-1β、白介素-6、白介素-13、前列腺素等[10-12]。這些信號誘導原肌成纖維細胞發生肌纖維母細胞分化,促進損傷部位收縮和ECM蛋白生成的上調[9, 10, 13]。ECM也會釋放相關物質,例如層粘連蛋白、纖維連接蛋白等[14]。侯靖釗等[15]的研究中,通過制備膝關節纖維化的兔模型,觀察術區組織的纖維化情況,得出了層粘連蛋白可以抑制成纖維細胞凋亡,促進膝關節纖維化進展的結論。同時,關節纖維化后,關節組織中波形蛋白(vimentin)表達升高,使關節組織彈性下降,TGF-β是纖維化的主要參與物,主要有三種亞型,分別為TGF-β1 、TGF-β2 、TGF-β3。在纖維化早期,組織通過大量釋放TGF-β1,與多種細胞相互作用,形成復雜的纖維化網絡,已被確定為纖維化的主要驅動因素[4, 16, 17]。TGF-β1由巨噬細胞、內皮細胞產生,通過自分泌、旁分泌調控細胞生長,是最主要的致纖維化因子之一[18],其可以誘導肌成纖維細胞的分化以及細胞外基質的合成,導致細胞外基質中Ⅰ型膠原纖維和Ⅲ型膠原纖維的分泌增加,從而關節纖維化加重。

3 治療方法

目前,膝關節纖維化的治療重點在于改善膝關節活動度。治療手段主要包括:①藥物干預;②物理干預;③外科干預。研究表明,關節鏡下關節松解術是目前膝關節纖維化最常用的治療方法[6]。

3.1 藥物干預 眾多藥物被證明治療關節纖維化有效。關節纖維化兔模型中,肉毒桿菌毒素用于防止前交叉韌帶橫斷造成的創傷后關節纖維變性[19],已經證明可以減少全膝關節置換術后關節纖維變性患者的屈曲攣縮[20]。減少炎癥和控制疼痛的多模式方法可改善關節纖維化和提高關節活動度。白三烯受體拮抗劑可通過抑制炎癥級聯反應減少創傷后關節纖維化[21, 22]。非甾體抗炎藥通過抑制環氧化酶(COX)-1和COX-2有效減少前列腺素的合成,增加損傷組織中的痛覺感受器的興奮性,降低炎性因子水平。阿那白滯素是一種IL-1拮抗劑,可改善關節纖維化患者的活動范圍[2]。富馬酸酮替芬是一種抗組胺藥,通過抑制鈣依賴性肥大細胞脫顆粒并阻斷組胺,減少創傷后關節攣縮中的肌成纖維細胞和肥大細胞,同時改善運動范圍[23]。肩峰下注射溶組織梭菌膠原酶會使膠原沉積溶解,可有效治療關節粘連,也可用于治療掌筋膜攣縮癥中的纖維化[24, 25]。細菌膠原酶是一種非特異性的膠原酶溶解酶,具有降解膠原蛋白的能力,在人體關節內應用膠原酶僅一次注射即可導致軟骨破壞。在固定引起關節纖維化大鼠模型中,關節內膠原酶給藥改善了運動范圍并增加了Ⅲ型膠原的含量[26]。此外,TGF-β抗體、TNF-α抗體、促炎因子抗體等生物制劑,通過阻斷細胞因子與肌成纖維細胞的反饋通路,減少細胞外基質的沉積,從而改善關節纖維化。

3.2 物理干預

3.2.1 動態和靜態漸進夾板:關節攣縮是目前常見的慢性骨關節疾病,關節攣縮一旦形成,常常會引起一系列的病變,其中關節纖維化在關節攣縮的病理學中起到重要作用,動態和靜態漸進式夾板已被證明可改善軟組織攣縮的活動范圍,這些攣縮導致肘關節和膝關節屈曲或伸展的輕度或中度喪失[27-30]。對全膝關節置換術后患者進行1～4個月的靜態夾板結果顯示,患者關節活動范圍平均增加25°,膝關節屈曲平均增加19°[31]。在一項對232例關節僵硬患者進行動態和靜態漸進夾板治療的系統評價中,得出動態和靜態漸進夾板對恢復關節運動,改善關節活動度具有良好的效果的結論[32]。

3.2.2 物理療法:目標是緩解疼痛、減輕水腫以及控制炎癥,被用作關節纖維性變的一線治療,并可與夾板結合使用[8, 33, 34]。被動活動和包膜拉伸是兩種最常用的治療方式,關節活動可有效防止關節粘連,緩解關節纖維化[35],應盡可能促進患者早期運動。

3.2.3 物理因子治療:將聲、光、電、磁以及冷熱等物理能作用于人體,通過神經、體液或內分泌等調節機制,達到預防和治療疾病的目的。劉阿英等[36]的研究中,通過對新西蘭白兔給予低頻電刺激治療,結果顯示,低頻電刺激為一種安全高效的物理因子治療方法,可以提高肌纖維的收縮能力,抑制骨骼肌的纖維化。陳爽等[37]的研究中,通過對新西蘭白兔進行伸直型膝關節攣縮制備,并采取超短波療法干預,研究結果表明,超短波療法可以通過降低TGF-β1和結締組織生長因子(CTGF)的表達,減輕膝關節纖維化。

3.3 外科干預 關節纖維變性的外科治療包括對關節進行麻醉并完全放松肌肉后操作,以及關節鏡下或開放式手術松解術等。

3.3.1 麻醉下閉合操作:麻醉下閉合操作(MUA)可改善關節僵硬患者的關節活動度。通常在全身麻醉下,使用肌肉松弛劑以及屈曲髖關節和膝蓋以實現90°膝關節屈曲,輕輕手動拉伸關節囊,使髖關節外展、內收和旋轉[38],當運動范圍得到滿意的改善時,手術完成。研究表明,MUA后,再進行物理治療和(或)夾板固定,有助于改善關節運動[39]。如果患者在手術后的前6周內進行了物理治療,但未能取得進展,則可考慮采用MUA,然后進行疼痛管理。MUA后運動范圍的平均改善30°～47°,在10年的隨訪中,運動范圍平均改善約30°[40]。Araghi等[39]在一項對51例肘部關節僵硬的患者實施麻醉下閉合操作的實驗中得出結論,該術式可恢復關節運動功能、增加關節穩定性。

3.3.2 手術松解:膝關節纖維化后會發生膝關節粘連,使滑膜和脂肪墊發生炎癥,導致關節囊增厚。關節鏡下粘連松解術(LOA)是一種由于關節周圍軟組織粘連所致的關節功能受限而進行的軟組織松解術,從而恢復關節功能的術式。主要治療局灶性和彌漫性病理性纖維瘢痕組織[41],包括肌腱、肌肉組織、攣縮瘢痕組織的松解,攣縮松解可在關節鏡下或開放性手術中進行。手術方式的選擇取決于疾病病理學、運動喪失的部位或方向等。對于關節纖維化,開放式松解術是一種可行的選擇。Arbuthnot等[42]的研究中,手術松解對患者的關節活動度平均改善了36.2°。

3.4 間充質干細胞 間充質干細胞(MSCs)在纖維化疾病的治療中具有良好效果[43, 44]。但由于移植后的排異反應、生存率等問題,其應用受到一定限制。MSCs通過外泌體(Exo)發揮作用,其是一種具有特異性的亞細胞結構,在細胞之間的信號轉導中發揮重要作用[45]。在賈大洲等[46,47]的研究中,通過提取髕下脂肪墊干細胞(IPFSCs),制備大鼠膝關節纖維化模型,IPFSCs具有較強的增殖和分化能力,容易獲得,是一種理想的供體選擇,對供體損傷較小,研究中建立了IPFSCs造模區,4周后通過組織標本收集,觀察HE染色、Masson染色以及免疫組化結果,結果表明,人IPFSCs可以通過抑制炎癥環境下的成纖維細胞增殖,有效延緩膝關節術后纖維化的進展。

4 關節纖維化的動物模型

目前用于研究關節纖維化的動物模型主要有鼠、兔、犬以及靈長類[48-51]。

4.1 鼠模型 鼠通?？捎糜谘芯考?、膝和踝的關節纖維變性。在此,我們總結了無創模型或侵入性誘導的纖維化模型。

4.1.1 無創模型:關節固定是關節嚴重創傷性損傷或其他骨骼疾病患者的常見治療方式,不正確的固定或過長的固定時間常導致關節纖維化,因此可通過石膏?；蚩噹дT發纖維化。在大鼠肩部攣縮模型中,用石膏繃帶覆蓋整個前肢、肩部和胸部可誘導炎性反應,隨后出現肩部纖維化[25,52,53]。在一項研究中,在石膏固定的基線、3 d、1周和3周獲取關節囊,結果發現,基質金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9濃度在固定的前2周升高,隨后IL-6表達增加,肩外展活動度降低[53]。在Zhang等[54]通過TGF-β1誘導關節囊成纖維細胞模型,促進成纖維細胞分化成肌成纖維細胞,膠原增生和細胞外基質的沉積。

4.1.2 侵入性模型:誘導關節纖維化的侵入性方法包括使用縫線、鋼絲或鋼板將肱骨固定在肩胛骨上用于肩部固定[55,56],或將股骨和脛骨固定角度用作膝蓋固定[57-59]。在一項研究中,對大鼠膝關節進行內固定,在固定2周后,關節活動度顯著降低,同時膠原纖維束的排列紊亂,持續到16周的固定[57]。Kaneguchi等[59]的研究中,對大鼠膝關節進行3周的外固定后,大鼠關節囊中出現膠原沉積伴有成纖維細胞增殖,纖維化進一步發展。作者團隊在前期研究中,通過改良Nagai法,利用克氏針制作關節攣縮模型,模型組大鼠關節活動度顯著降低,誘導了關節纖維化[60]。

4.2 兔模型

4.2.1 無創模型:有研究在一種固定兔膝關節的模型中,模擬關節攣縮的臨床表現,損傷后囊,造成關節內損傷及包膜損傷,促纖維化因子表達上調[61]。在Zhou等[62]的研究中,將兔膝關節固定在石膏中,固定6周后,兔膝關節活動度受限,滑膜增厚,膠原沉積增加,關節囊TGF-β水平升高。

4.2.2 侵入性模型:Nesterenko等[63]在新西蘭白兔股骨髁的非軟骨部分制備3 mm的缺損,過度伸展關節以破環后囊,在固定16周后,固定組的平均攣縮角度增加,且后囊損傷,促纖維化因子上調,此模型主要依靠固定膝關節活動度,誘發關節纖維化形成。在Hildebrand等[64]的研究中,對8只新西蘭白兔使用Kirschner線將膝關節固定在最大屈曲度,8周后取出,再活動8周和33周后膝關節的平均屈曲攣縮角度顯著增加,且關節囊內肌成纖維細胞數升高。

4.3 犬模型 Schollmeier等[51]對10只比格犬進行12周的關節固定,在固定12周后發現,被動運動范圍明顯受損,運動時關節內壓升高,關節腔充盈量減少。

建立動物模型,是為了防治人類疾病,基于動物模型的實驗研究,可以深入的研究疾病的發病機制以及治療方法。大多數關節纖維化模型的產生機制是一致的:ROM下降,包膜增厚增加,滑膜長度減少、纖維化增殖,膠原沉積和TGF-β1表達增加。所以運用動物模型可做為藥物篩選研究及初步機制研究的首選,為近代醫學研究常用。

5 預防管理

針對關節纖維化的預防,主要目的是防治軟組織粘連和關節僵硬,應以增加關節活動為主,增強肌力鍛煉,同時也可改善局部血液循環,改善關節功能,促進水腫和纖維蛋白的吸收?；杳?、完全臥床患者進行床上被動訓練,通過外力進行患者的關節活動,恢復關節活動度,預防關節纖維化;一般患者進行主動訓練或輔助訓練,使患者主動肌肉收縮,不僅可以改善關節功能,預防纖維化,還能改善神經肌肉功能。運動時需注意控制運動量及運動強度,循序漸進。具體方法兩腳在不同的平面上,做旋轉動作幅度由小增大;雙腿做內外屈伸、內外旋展活動;仰臥位和俯臥位時,做伸腰練習,仰臥時向上挺身,俯臥時抬頭弓背,拉伸各關節;在日常生活中,要注意體位變換,如長時間站立時,可改變為坐姿或彎腰休息,從而緩解關節疲勞,增加骨骼、關節和肌肉的耐力和持久性。同時,定期做一些大幅度的運動,循環反復、循序漸進,逐漸增加動作幅度,運用多種類型的活動方式。

綜上所述,膝關節纖維化的預防和治療在骨科康復的多個領域仍然是一個挑戰,目前膝關節纖維化的治療包括但不限于藥物治療、物理治療以及手術治療,其預防和治療在骨科康復的多個領域仍然是一個挑戰。關節纖維化的形成限制了關節活動,導致患者活動能力下降,影響患者日?；顒?。了解關節纖維化的病理生理基礎、相關治療手段有助于這些患者的治療。目前針對膝關節纖維化的治療大多療效不佳,因此要結合患者病情綜合采用治療方式,最大限度恢復關節功能,改善患者日常生活活動能力。未來在膝關節纖維化的治療的機制方面還需進一步研究。