深度學習技術結合MRI 在前列腺癌中的應用

吳翰昌，邊云，邵成偉

前列腺癌是男性最常見的泌尿生殖系統腫瘤。有文獻[1]報道，2023 年全球前列腺癌的預期發病率將居第1 位，死亡率居第2 位。盡管亞洲的前列腺癌發病率顯著低于歐美國家，但發病趨勢正逐漸接近發達國家[2]。多參數MRI（multiparametric MRI,mpMRI）目前是前列腺癌診斷中應用最廣泛的影像學方法，但其僅限于識別惡性程度較高的臨床顯著前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa），難以發現非臨床顯著前列腺癌（non-clinically significant prostate cancer，ncsPCa），而且在診斷csPCa時常常會忽視其子病灶[3]，也難以對前列腺癌的惡性程度有效分級。傳統的影像分析方法在前列腺癌的精準治療上遇到了瓶頸問題，而近年來人工智能（artificial intelligence，AI）技術迅猛發展，有諸多研究對這些問題進行了探索[4-5]。

深度學習是AI 領域的一個重要分支，其最主要的研究方法是利用計算機模擬人腦數十億個神經元，通過函數代替神經元構建人工神經網絡，自動對輸入數據進行分析，總結數據的高維特征和規律。在現實生活中，以神經網絡為代表的深度學習技術，已經廣泛應用于人臉識別、自動駕駛等領域。在訓練一個神經網絡的過程中，需要將同一個訓練集樣本的輸入、輸出模式反復作用于模型，神經網絡能夠按照一定的規則自動調節神經元之間的拓撲結構和連接強度，使最終輸出值滿足要求，隨后在進一步的訓練集中不斷迭代升級，神經網絡最核心的特征就是“學習”，數據量越大，識別效果越好。在醫學領域應用的探索中，影像科的海量圖像數據正好契合了深度學習技術的使用場景。卷積神經網絡（convolutional neural network,CNN）是深度學習中最具代表性的一類模型，先后誕生了AlexNet、GoogLeNet、ResNet、DeepLab 等諸多不同結構的神經網絡，與此相似的還有以U-net 為代表的全卷積神經網絡，都在醫學影像的應用中逐步迭代，逐步進入臨床實踐。目前，深度學習技術已經廣泛應用于臨床，在前列腺的研究中有較多的成果，但也存在諸多局限，本文就目前該技術在前列腺癌中的研究現狀予以綜述。

1 前列腺影像的自動分割

由于前列腺的體積小，其病灶和分區關系密切，故準確自動器官分割對于臨床研究具有重要價值。臨床上經常需要根據前列腺的體積、分區和病灶位置制定放療計劃，同時靶向活檢穿刺等也需要明確、清晰的前列腺病灶分割。單純手動操作費時、費力且一致性較差[6-7]，如果AI 技術能自動化地幫助醫生處理圖像，將極大地減少臨床工作量。

Zhu 等[8]共納入163 例前列腺穿刺病人的T2WI及擴散加權成像（DWI）影像數據，建立了級聯Unet 模型，訓練2 個模型分別識別前列腺全腺體和外周帶，再將兩者識別結果綜合分析獲得最終的外周帶分區，對前列腺全腺體輪廓識別的Dice 相似系數(dice similarity coefficient, DSC)達到92.7%，外周帶DSC 為79.3%。Cuocolo 等[9]在U-net 的基礎上，還比較了高效神經網絡（efficient neural network,ENet）以及高效殘差分解卷積神經網絡（efficient residual factorized ConvNet,ERFNet）這兩種語義分割網絡的性能，利用開源數據集ProstateX[10]建立模型，輸入T2WI 識別前列腺全腺體和移行帶，并將兩者之差判定為外周帶，結果發現ENet 模型效果最好，實現分割整個前列腺腺體的DSC 為91%，移行帶為87%，外周帶為71%。Bardis 等[11]對242 例前列腺癌病人的數據進行研究，建立3 個U-net 模型分別用于前列腺的初步定位，識別前列腺的全腺體、移行帶和外周帶，結果顯示識別全腺體DSC 為94%，移行帶91.4%，外周帶77.6%。

2 前列腺癌病灶的檢測

歐洲泌尿放射學會依據mpMRI 制定的結構化前列腺影像報告和數據系統（prostate imaging reporting and data system version, PI-RADS) v2.1 版評分細則是目前公認的評估csPCa 的最優標準[12]，其診斷敏感度、特異度可以達到87%、74%[13]。但診斷可靠性依賴腫瘤的大小和惡性程度，尤其是對于ncsPCa 診斷效能極其有限[14-15]，因此前列腺穿刺活檢術仍然是診斷所必須的流程。但在諸多大樣本研究中，前列腺活檢的陽性檢出率均不超過50%[16-17]，有近50%的病人接受了不必要的有創檢查，因此臨床上急需一種無創的工具進一步優化診斷流程。如果深度學習技術結合MRI 能夠建立模型自動檢測病灶，既可以避免不必要的有創操作，也可以為靶向穿刺提供依據，提高陽性率的同時大幅度減少有創操作帶來的術后并發癥。

Schelb 等[18]納 入312 例 病 人T2WI、DWI 訓 練U-net 模型，能識別腫瘤并生成概率圖，在計算前列腺癌的概率≥0.33 時，檢測全部病灶的敏感度、特異度分別為45%、79%，與PI-RADS≥4 分評估效能相仿（55%、80%）。Sanford 等[19]利用ResNet50 在687例病人中建立5 分制分類器模型，輸入T2WI、DWI、表觀擴散系數（ADC）、動態增強（dynamic contrast enhanced，DCE）的數據，該模型基于醫生標注預測PI-RADS 評分，與PI-RADS 評分的一致性為58%；模型評價為5 分時與PI-RADS 評分的一致性為80%，但陽性預測值（92%）高于PI-RADS 評分（89%）。然而，該模型依賴醫生的手動勾畫，缺乏自動檢測病灶的能力。

在此基礎上，Mehralivand 等[20]創新性設計了一個3D U-net 和3D ResNet34 結合的級聯模型，納入1 390 例病人，能夠以T2WI、DWI 為輸入組，同時實現自動檢測病灶并對病灶進行分類2 個步驟。模型評分與醫生的總體一致性為30.8%，在分類為5 分時一致性能夠達到52.5%，模型與醫生一致評估病灶為陽性時，陽性預測值可以達到82.3%。盡管缺少全部的病理驗證，且模型評分與醫生評分之間的一致性較差，但該研究結合2 種神經網絡建立了連貫的病灶檢測并分類的模型，更符合真實世界臨床應用。而且三維神經網絡能從二維圖像中提取三維特征，更好地分析病變的整體空間結構。Arif 等[21]在符合主動監測條件的292 例ncsPCa 病人中，建立3DCNN 模型，輸入T2WI、ADC、DWI 數據識別csPCa。該模型可以識別體積最小為0.03 cm3的病灶，并且在體積＞0.5 cm3的病灶時，其敏感度、特異度、受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別為94%、74%、0.89。盡管該研究納入病人存在選擇偏倚，缺乏高級別前列腺癌數據支持，但仍表現出良好的檢測效能。

在利用深度學習方法結合mpMRI 建立前列腺癌病灶檢測模型的過程中，由于方法學、金標準和病人群體的差異，直接比較已發表的模型之間的效能是困難的；而開源數據集ProstateX 包含了詳盡的病人基線信息及完備的病理資料，包括DCE 序列容積轉移常數（Ktrans），可以支持多種研究之間進行比較。同樣是基于ProstateX，Aldoj 等[22]利用3D-CNN建模發現以ADC+DWI+Ktrans的組合可以達到最高診斷效能（AUC 值0.897）；而Pellicer-Valero 等[23]建立的3D Retina U-Net 模型則顯示T2WI+ADC+DWI+Ktrans的輸入組合最佳，實現在測試集中識別全部病灶的敏感度、特異度、AUC 分別為94.1%、78.8%、0.898。這些研究也提示，深度學習構建的模型可能超越傳統的診斷思維，能更加有效地結合不同序列中的信息做出綜合診斷，而具體哪些序列的數據和算法結合是最有效的，還需要更多的探索。深度學習技術不斷推出新的神經網絡，其部分模型對于病灶檢測的準確度，尤其對csPCa 的評估，甚至能超過PI-RADS 的評估效能。目前對這些模型的穩定性和普適性還缺乏驗證，但前景值得期待。

3 前列腺癌Gleason 分級評估

Gleason 評分能直觀地評價前列腺癌的惡性程度，是評估病人預后和指導治療方案的決定性因素。2014 年國際泌尿病理協會結合病理和預后提出了新的Gleason 分級分組系統(Grade Groups,GG），用1—5 組定義前列腺癌的惡性程度。GG=1 組的病灶對應ncsPCa；GG≥2 組的病灶則對應csPCa。分組越高，惡性程度越高。目前前列腺穿刺活檢仍是GG 評估的唯一方式，但活檢為有創性且存在難以避免的選擇偏倚，與前列腺全切術后病理一致性也僅為54%[24]。而影像學可無創地對器官做出全面評估，并且一些研究也通過分析病理影像特征、前瞻性隊列研究等方法證明了mpMRI 與Gleason 評分的相關性[25-27]，但還不能成為預測Gleason 評分的方法。深度學習技術能夠結合MRI 多個序列并挖掘影像的高維特征，在建立預測模型方面有明顯優勢，為預測基于mpMRI 的Gleason 評分提供了新思路。

Khosravi 等[28]開發了基于GoogLeNet 的模型，研究顯示鑒別GG=1 組和GG≥2 組的病灶AUC 為0.78，區分GG≥4 組和GG=1 組病灶的AUC 為0.86。Aldoj 等[22]基于多通道3D CNN 進行分析，利用開源數據集ProstateX 建立前列腺癌的分類器，研究顯示區分GG≥2 組和GG=1 組的病灶的敏感度、特異度、AUC 分別為81.9%、86.1%、0.897。

單獨的前列腺癌GG 分組在神經網絡中是一個分類任務，但需要匹配檢測病灶的功能，才可以實現自動評估。Duran 等[29]以U-net 為骨架提出了ProstAttention-Net，實現端到端的前列腺分割、病灶檢測及GG 分組評估，在公開數據集ProstateX-2 實現對GG 分組的Kappa 一致性評分為0.418。Cao 等[30]提出一個以DeepLab-ResNeT101 為骨架的Focal-Net，依據417 例病人的前列腺切除術后病理及T2WI、DWI 數據建模，該模型同樣能夠實現自動檢測病灶并生成GG 分組1—5 組的概率圖，鑒別GG≥2 組和GG=1 組的病灶AUC 值為0.81，GG≤2組和GG≥3 組的AUC 值0.79，但對GG＞3 組病灶的鑒別效能欠佳。另外，Pellicer-Valero 等[23]提出的3D Retina U-Net 模型，能夠實現在病灶檢測的基礎上同時對病灶予以GG 分組，這將是未來研究的主要趨勢。然而，GG 分組在活檢取材和評估過程中具有隨機性和主觀性，而前列腺癌又有多灶性的特點，對于如何獲得更準確的病理結果并與影像相對應，值得進一步研究。

4 前列腺癌預后預測及療效評估

深度學習技術在諸多腫瘤領域都已用于術后療效評估、預后預測、治療方案選擇等，在前列腺癌的治療中結合MRI 研究也是一個新的熱點。

根治性前列腺切除術（radical prostatectomy,RP）是局限性前列腺癌治療的標準方法，但手術后10 年內約有27%的病人會發生生化復發（biochemical recurrence,BCR）[31]。BCR 預示著術前可能有潛在的轉移癌細胞未能發現，對于這部分病人及早進行干預對其總體生存期至關重要。Zhong 等[32]研究91 例RP 術后病人（29 例發生BCR），利用Inception-ResNet-v2 輸入T1WI、T2WI、DWI 序列的組合，提取了1 536 個影像組學特征和45 個組學標簽，模型在測試集中預測BCR 發生的準確度為50.0%，預測BCR 未發生的準確度為86.1%，測試集的總體分類準確度為74.1%。Yan 等[33]納入485 例RP 術后的病人，基于T2WI 提取并最終選擇了155 個影像組學特征，用深度學習生存分析構建預測BCR 的模型，可實現預測無BCR 生存期的一致性指數為0.802，在預測BCR 3 年、5 年發生率中，AUC 值分別為0.84、0.83。在與其他傳統預測方法的比較中，該模型可以顯著降低假陽性率，使近1/3 的病人避免過度治療。

利用深度學習方法對腫瘤的治療反應進行建模預測，常見于各種腫瘤的研究。內分泌聯合根治性放療治療局限性前列腺癌的療效與RP 的結果相似[34]。也有一些研究者[35-36]基于機器學習方法對放療反應進行評估，但還未結合深度學習的神經網絡進行研究。如果深度學習技術結合MRI 產生的智能影像能對前列腺癌的治療反應做出評估以及預后預測，對制定個性化治療方案意義重大。

5 小結與展望

mpMRI 診斷前列腺癌的優勢明顯，PI-RADS 評分系統診斷效能穩定，但在臨床應用中仍存在一些局限，用傳統方法難以解決。深度學習技術在醫學影像領域應用極其廣泛，神經網絡在不斷迭代優化中，基于各種神經網絡建立的模型也可以通過輸入數據不斷學習，識別圖像的準確率可以持續提升。目前，深度學習結合MRI 的研究已經深入到前列腺癌診治中的各個步驟，尤其是不考慮條件、費用的前提下，mpMRI 也是極佳的前列腺篩查工具[37]。如果AI 診斷技術逐步成熟，能夠在工作中輔助醫生批量處理圖像，在精確診斷的同時大幅度地減少醫生的工作量，將會大幅度優化影像醫學的應用。但目前的研究還存在諸多挑戰，包括影像結果缺乏病理金標準的對照，如何在神經網絡中處理多序列數據的問題，多中心、多種掃描設備、掃描協議造成的數據多樣性等問題，也導致多數研究的結果穩定性、普適性欠佳。而且大部分基于深度學習建立的模型，需要醫生手動勾畫興趣區，這個過程耗時耗力，也限制其進一步臨床應用。在今后的研究中，隨著深度學習算法和MR 技術的進步，可為前列腺癌的進一步研究提供更多可能。