急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓及血管內介入治療療效與血壓關系的研究進展

黃曉敏 王保愛

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是我國臨床最常見的腦血管疾病,約占所有腦血管疾病的3/4,致殘率極高[1]。靜脈溶栓與血管內機械取栓、血栓抽吸等血管內介入治療(endovascular treatment)可迅速實現血管再通,恢復腦組織再灌注,是目前AIS患者的首選治療策略,但存在顱內出血等出血性轉化并發癥的發生。盡管發病時間、側支代償狀況、基線梗死面積、基線嚴重程度等均可影響患者神經功能的恢復與預后[2],但目前研究發現最大的影響因素為血壓控制。據統計,高達50%的AIS患者存在高血壓病史[3-4],且高血壓與功能惡化和死亡相關[5-6]。多項臨床研究表明,降低血壓可以降低既往存在腦卒中或短暫性腦缺血發作病史伴或不伴高血壓患者的腦卒中風險[7-9]。一項基于我國26所醫院進行的針對國人實施的CATIS隨機對照試驗[10]卻表明,與未藥物控制血壓的AIS患者相比,發病48 h內使用抗高血壓藥物降低血壓并沒有降低患者14 d或出院時的死亡或嚴重殘疾。但此試驗未將收縮壓≥220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥120 mmHg及給予靜脈溶栓等特異性治療的患者納入研究。近年來,眾多學者在CATIS試驗的基礎上,納入給予靜脈溶栓、血管內介入等特異性治療的AIS患者,對其血壓與預后的關系進行了進一步研究?，F就AIS靜脈溶栓、血管內介入治療的療效與血壓的關系研究進展進行綜述,并就特異性治療療效相關的最佳血壓控制范圍進行總結。

1 靜脈溶栓

靜脈溶栓是目前重要的恢復腦血流的措施。中國AIS診治指南[11]建議,患者收縮壓≥180 mmHg或者舒張壓≥100 mmHg時禁止溶栓。AHA/ASA推薦[12]靜脈注射阿替普酶前要求收縮壓<185 mmHg,舒張壓<110 mmHg,溶栓后24 h血壓控制<180/105 mmHg。歐洲卒中組織2021年發表的靜脈溶栓指南[13]建議,對于發作時間<4.5 h的AIS患者若入院血壓>185/110 mmHg,經降壓治療后血壓<185/110 mmHg則可給予阿替普酶溶栓,但經降壓治療后血壓仍>185/110 mmHg則不應給予靜脈溶栓。除指南建議外,多項臨床研究結果表明血壓管理與靜脈溶栓預后的關系。早在2008年與2009年開展的兩項連續大型研究[14-15]結果顯示,即使低于指南建議的溶栓期血壓閾值,將收縮壓控制在>170 mmHg時,患者癥狀性顱內出血(symptomatic intra-cranial hemorrhage,sICH)的發生率仍是收縮壓控制在141～150 mmHg之間患者的4倍,表明獲得與最佳預后結果相對應的收縮壓范圍為141～150 mmHg。2021年ENCHANTED試驗[16]結果發布:盡管強化降壓干預組(收縮壓控制130～140 mmHg)患者發生顱內出血的概率及大面積腦實質出血的概率與標準組(控制收縮壓<180 mmHg)相比未達統計學差異,但其顱內出血及大面積腦實質出血的概率均有明顯降低趨勢。從早期到近幾年的眾多研究結果均表明,將收縮壓控制于130～150 mmHg之間對AIS患者神經功能的恢復和降低出血轉化等不良事件的發生率均優于標準組的<180 mmHg。

除關于靜脈溶栓后血壓控制范圍的研究外,2017年《Stroke》雜志發表的關于溶栓后24 h內血壓變異性(blood pressure variability,BPV)對溶栓效果的影響研究[17]表明,在住院期間,BPV與早期神經功能改善(early neurological improvement,ENI),即美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分改善≥20%(ENI20%)或≥8分(ENI8)無顯著相關性(P=0.428,P=0.394),對相關混雜因素進行調整后仍無顯著相關性;但從遠期預后來看,BPV較高的患者獲得功能獨立性的可能性較低(P=0.021),且卒中后90 d內死亡率較高(P=0.004)。Delgado-Mederos等[18]對80例大腦前動脈閉塞接受靜脈溶栓治療的AIS患者進行分析發現,在所有與血壓相關的變量中,BPV是整個研究人群中唯一與DWI病變增長相關的變量,且BPV對DWI病變增長的影響取決于再通的情況;與靜脈溶栓后再通組相比,非再通組具有更高的舒張壓變異性(P=0.01);在非再通組中,收縮壓變異性每增加1 mmHg,DWI病變體積增加6.9 mL(95%CI:3.2～10.7),但在再通組中DWI不受急性血壓變化的影響;在未再通組中,較高的收縮壓及舒張壓BPV與24 h時較低程度的神經系統改善和3個月時較差的預后相關。

目前關于靜脈溶栓后血壓管理的研究大多局限于前循環血管閉塞導致的AIS患者中,關于后循環等相關病變靜脈溶栓與血壓之間的關系還需進一步的研究探索。隨著近幾年血管內介入治療的興起,關于血管內治療圍手術期血壓管理對AIS患者預后的影響的研究將越來越多。

2 血管內治療

根據我國2022年發布的血管內介入診療指南[19],血管內介入治療包括血管內機械取栓、血栓抽吸、動脈溶栓、血管成形術〔急診頸動脈內膜剝脫術(CEA)/頸動脈支架植入術(CAS)〕。目前,基于血管內介入治療特別是機械取栓能明顯提高患者血管再通率、改善臨床預后,對于大血管閉塞急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion,AIS-LVO)國內外指南一致推薦采取血管內介入治療方法[12,20]。然而,有相當大比例的患者雖然實現了血管成功再通,但卻并未獲得理想的神經功能改善和臨床預后。有研究[21]表明圍手術期血壓的管理是術后預后尤為重要的獨立影響因素。

2.1 血管內介入治療前的血壓管理在卒中早期,患者常合并高血壓,其原因可能與缺血半暗帶壓力調節機制受損有關,受損區域的灌注依賴于全身血壓[22],而代償性高血壓可增加缺血腦組織區域的腦血流量[23]。根據美國卒中協會(ASA)2019年發布的指南[12],建議在血管內介入治療前將血壓控制在≤185/110 mmHg。中國2022年發布的AIS早期血管內介入診療指南[19]建議血管內介入治療前將血壓控制在180/105 mmHg以下(Ⅱ級推薦,C類證據)。

Van den Berg等[24]一項針對荷蘭3180例前循環大血管閉塞患者進行血管內介入治療的研究結果顯示,與入院收縮壓<150 mmHg的患者比較,入院收縮壓≥150 mmHg的患者既往健康狀況較差,發病至腹股溝穿刺時間以及發病到實現再灌注的時間均更長;進一步比較兩組患者介入治療后24～48 h NIHSS評分、sICH發生率及90 d死亡率發現,入院血壓≥150 mmHg組患者NIHSS評分、sICH發生率及90 d死亡率更高,再灌注成功率更低;對相關混雜因素進行調整后發現,患者入院收縮壓與功能預后之間呈J型關系,拐點為150 mmHg,且較高的收縮壓與成功再灌注的概率降低相關。法國[25]一項研究結果亦顯示入院收縮壓與死亡率之間呈J型關系,最低點為157 mmHg,而與舒張壓保持線性關系;良好的轉歸率在低收縮壓值時最高,在高收縮壓值時最低(收縮壓在110～180 mmHg區間內,每增加 10 mmHg,OR增加0.89,95%CI:0.84～0.94,P=0.009)。此外,多項研究[5,26-27]結果顯示,AIS患者的血壓與臨床結果均呈U型關系,兩邊極端的血壓與較差的預后相關。有學者研究發現術前收縮壓<110 mmHg和≥180 mmHg的患者死亡率分別比術前收縮壓控制在140～150 mmHg的患者高3.78倍和1.81倍[25]。

與其他既往研究結果不同,MR CLEAN試驗研究[26]結果顯示,血管內介入治療前收縮壓與缺血性腦卒中患者功能預后的相關性優于平均動脈壓和舒張壓,且收縮壓與功能預后呈U型關系,最低壓為120 mmHg,收縮壓低于120 mmHg時,每降低10 mmHg患者獲得良好功能預后的可能性會降低39%。但是基線血壓與血管內治療的有效性和安全性之間沒有相互作用。

雖然AIS早期高血壓有利于保護缺血半暗帶,但研究表明早期血壓并非越高越好,適當降低血壓可減少腦水腫,甚至有利于血管再通。

2.2 血管內治療中的血壓管理目前,關于血管內介入治療過程中的血壓管理,已發布的國際指南[12,28-30]建議,將收縮壓維持在140 mmHg以上而不超過180或185 mmHg,并提議介入治療過程中避免血壓控制過低。國內2022年發布的指南[19]建議在血管內治療過程中,尤其是在麻醉輔助過程中,收縮壓維持在140～160 mmHg可能是安全的(Ⅱ級推薦,C類證據)。

INDIVIDUATE試驗[31]收集了兩年內250例接受血管內介入治療的患者,評估了手術過程中個體化的術中血壓管理和個體化的血壓目標范圍(以標準化血壓目標為對照)是否可能為患者的預后提供更好的策略,最終結果顯示,在取栓過程中個體化的血壓管理可使卒中患者獲得更好的預后。麻醉與重癥監護神經科學學會(Society for Neuroscience in Anesthesiology and Critical Care,SNASS)專家組[29]基于回顧性數據認為,建議將術中收縮壓控制在140 mmHg以上,在血管內介入治療中具有中度證據。另有研究[32]表明,將術中收縮壓控制在100～140 mmHg并未導致與標準血壓不同的功能預后結果,而<100 mmHg時僅僅有少數患者的功能預后良好。

除上述研究提及的具體血壓控制范圍外,有學者[33]提出平均動脈壓是早期血管內治療術中血壓監測的可靠標準,并指出平均動脈壓低于70 mmHg累計時間每延長10 min,AIS患者90 d時改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分轉歸較差的概率增加30%(調整OR=1.30,95%CI:1.03～1.65,P=0.03),或平均動脈壓高于90 mmHg累計時間每延長10 min,AIS患者90 d時MRS評分轉歸較差的概率增加8%(調整OR=1.08,95%CI:1.04～1.11,P<0.01)。

目前,多數臨床研究未考慮局部麻醉、全身麻醉等不同麻醉方式對于血壓波動的干擾,結合指南推薦麻醉過程中收縮壓應維持在140～160 mmHg之間。進一步探討麻醉與血壓之間的關系可為進一步明確血壓與血管內治療療效的關系提供參考依據。

2.3 血管內治療后的血壓管理與未經血管內介入治療(即未達到血管再通)的腦卒中患者相比,高收縮壓可能對實現成功的血管內介入治療的患者有害,因為其會導致或加劇腦水腫和出血性轉化,甚至導致顱內出血。國內指南[19]建議:在血管內治療術后,應當根據患者的血管再通狀態(expanded treatment in cerebral infarction,eTICI評分)對血壓進行管理(Ⅱ級推薦,B類證據)。對于術后血管完全再通的患者,維持術后收縮壓在140 mmHg以下可能是合理的,但具體的控制目標需參照患者的基線血壓而制定(Ⅱ級推薦,B類證據);對于術后血管未完全再通的患者,不建議控制血壓至較低水平(Ⅱ級推薦,C類證據)[19]。國際AHA/ASA協會指南[14]建議在血管再通后將血壓維持在180/105 mmHg以下。而StrokeNet機構調查建議血管再通后血壓控制在140 mmHg以下最好[34]。

目前,基于血管內治療后血管成功再通后早期理想血壓范圍的循證建議很少。2018年Maier等研究了血管內介入治療后早期高收縮壓對早期功能預后的影響,共納入168例血管內介入治療成功的患者,術后監測24 h血壓,結果顯示:與預后不良組比較,預后良好組患者的平均收縮壓值(127 mmHg比131 mmHg,P=0.035)和最大收縮壓值(157 mmHg比169 mmHg,P<0.01)低,而兩組間最低血壓、舒張壓、平均動脈壓比較無統計學差異;排除相關混雜因素后,平均收縮壓和最大收縮壓與NIHSS評分呈負相關;收縮壓臨界值為141 mmHg時,其預測預后良好的敏感性高(91%),但特異性低(27%),最大收縮壓的臨界值為159 mmHg時其預測預后良好的敏感性為57%,特異性為73%[35]。因此,高收縮壓是影響血管內介入治療成功后24 h內腦卒中患者預后的重要危險因素,收縮壓管理可用于血管內介入治療成功患者的進一步個體化急性卒中治療,以進一步改善其預后。2022年張萍等[36]通過研究發現,與預后不良組相比,預后良好組前循環AIS-LVO患者術后24 h平均收縮壓較低(P=0.011),對比術后24 h不同平均收縮壓組患者預后發現,隨著平均收縮壓增高,患者術后3個月的死亡率和術后24 h sICH發生率均升高。Goyal等[37]以非隨機方式將患者分為輕度降壓組(<220/110 mmHg或<180/110 mmHg)、中度降壓組(<160/90mmHg)和強化降壓組(<140/90 mmHg),研究結果顯示:中度和強化降壓組患者術后3個月死亡率均較輕度降壓組低。此外,Yang等[38]通過對比AIS患者機械取栓后給予高強化降壓治療(收縮壓<120 mmHg)和低強化降壓治療(收縮壓維持在140～180 mmHg)發現,高強化降壓治療組第7天患者死亡或神經功能惡化的發生率及第90天的死亡率或殘疾發生率均高于低強化降壓治療組,但兩組間sICH等不良事件的發生率比較無統計學差異,提示高強化降壓治療方法將收縮壓治療目標控制在<120 mmHg可導致大血管閉塞性AIS患者在血管內取栓治療后成功再灌注的功能結局變差。其原因可能為:血壓升高是急性缺血、再灌注和大腦自動調節之間動態關系的正常反應,而高強化降壓治療對這種動態關系產生了不利影響。

除針對AIS治療后具體血壓水平管理研究外,一項前瞻性、多中心隊列研究[39]對443例接受血管內介入治療的AIS患者術后24 h內的血壓進行分析顯示,預后較差患者的所有BPV指標均高于預后良好的患者,即術后24 h BPV較高與90 d神經功能預后較差相關,且收縮壓BPV的相關性比舒張壓BPV更強,預后良好組患者收縮壓BPV的標準差(standard deviation,SD)較預后較差組低〔(13.8±5.1)mmHg比(15.5±5.4)mmHg,P<0.01〕,而預后良好與預后較差患者的舒張壓BPV的SD間距較小〔(10.7±4.0)mmHg比(11.7±4.6)mmHg,P=0.017〕。

血管內治療成功再通后積極給予降壓干預,較低的血壓閾值可能對獲得血管再通的患者有益。提示在血管成功再通后,患者的低灌注和再灌注損傷之間動態平衡可能已經發生改變,從而在正常生理血壓標準下,患者腦缺血加重的風險降低,反而較高的血壓值可能直接導致腦損傷[36]。

綜上所述,血壓作為AIS患者預后的關鍵影響因素,目前對于AIS患者靜脈溶栓及血管內介入治療期間的血壓控制范圍及波動范圍越來越精準,故在AIS患者特異性治療期間應該著重加強對血壓的管理,以期最大程度改善AIS患者預后、提高其生活質量。