從惡性腫瘤療效評價的再認識談完善中醫腫瘤療效評價標準的緊迫性

王樹堂， 周岱翰

1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣東 廣州 510406；2.廣州中醫藥大學腫瘤研究所，廣東 廣州 510405；3.深圳市中醫腫瘤醫學中心，廣東 深圳 518034

現代腫瘤學對于實體腫瘤的療效評價長期是以腫瘤大小變化作為療效判斷的基本依據。隨著生理-心理-社會醫學模式的轉變，腫瘤臨床療效評價的觀念也隨之發生了變化。新檢查手段及新技術、新療法的臨床應用對惡性腫瘤療效評價標準也提出了挑戰?；颊咧饔^感受是最直接，也是最真實的臨床療效體現，然而以癥狀群變化等反映患者主觀感受的“軟指標”在通行的腫瘤評價標準中卻難以體現。腫瘤臨床中出現了多種臨床療效評價指標并存的局面，單一的臨床評價標準顯然已經不能適應臨床療效指標多元化的現實。中醫腫瘤學從天人合一、以人為本的思想出發，對于中晚期惡性腫瘤中醫藥治療實施整體觀念指導下的個體化的辨證論治，以實現長期帶瘤生存為主要目標，注重改善患者的各類臨床癥狀，這是中醫治療的傳統特色與優勢。轉變觀念，與時俱進，創新研究手段，建立一個綜合的、反映中醫治癌療效特點的惡性腫瘤臨床療效評價標準體系是腫瘤臨床中一個亟待解決的重大難題。

1 現行的實體瘤療效評價標準仍然局限于腫瘤本身的評價

自1979年WHO 提出實體瘤療效評價標準以后，WHO 實體瘤療效評價標準在腫瘤學臨床和科研中得到長期而廣泛地應用，在過去相當長的一段時間里，WHO 標準是國際公認的惡性腫瘤療效評價的標準[1]。來自歐洲癌癥研究治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）、美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）和加拿大NCI 等國際著名專家工作組于2000年推出了新的“實體瘤療效評價標準”（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[2]，該標準在WHO標準的基礎上，簡化了評估腫瘤緩解的方法，首次提出使用一維的方法，以單徑測量法取代雙徑測量法，指定了需納入統計的最小腫瘤的大小，取消單個病灶增大作為疾病進展的判定標準，對疾病進展和治療有效的界定范圍提出了新的標準。同時，新的標準在納入統計腫瘤的數量作出了明確規定。RECIST 標準發表后逐漸取代WHO 標準已成為國際上公認的實體瘤療效評價的新標準。2009年，RECIST 工作組在納入評估的腫瘤病灶數量，淋巴結測量，腫瘤進展定義等方面做了改進，更新了RECIST 指南標準，即RECIST 標準1.1 版的新標準。盡管基于實體瘤本身變化的療效評價（如RECIST 標準體系）無論在臨床試驗，還是在臨床實踐中都具有重要地位和作用，但隨著醫學模式逐漸轉變，生物-心理－社會醫學模式逐漸成為共識，臨床療效評價的觀念也相應發生改變。該實體瘤評價標準僅限于腫瘤本身的評價使得其已經不能全面、準確反映真實的臨床療效。

2 新檢查手段及新療法對療效評價的影響

隨著醫學技術，特別是影像技術的發展，新的抗腫瘤療法的不斷涌現，傳統的WHO與RECIST療效評估標準不斷地受到挑戰，實體瘤的療效評價自身也需要不斷地修訂和完善。近年來，免疫治療和分子靶向藥物治療等新的治療手段興起并廣泛地應用于腫瘤臨床。臨床中，療效延遲效應、假性進展等新現象、有活力的腫瘤區域概念、可控制的慢性病的治癌觀等等，這些新現象和新趨勢使得腫瘤療效評價的觀念也出現相應變化，并促進了新的療效評價標準的提出，如mRECIST、CHOI標準、PERCIST標準、irRC標準等[3-10]。

隨著PET/CT 以及PET/MR 等新技術的廣泛應用，基于傳統影像學的療效評價標準也受到挑戰。有研究通過對比PET-CT 研究發現，mRECIST在判斷HCC 治療后的腫瘤療效時并沒有真正反映出了腫瘤的活性，因此，相繼出現了基于代謝顯像的評價標準。1999年EORTC 首次公布了基于18F-脫氧葡萄糖（18F-fluoro- deoxyglucose，18FFDG）PET 的分子影像評價腫瘤治療療效標準。EORTC 標準通過測定標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）的變化將疾病分為完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）、部分代謝緩解（partial metabolic response，PMR）、代謝穩定（stable metabolic disease， SMD）和代謝進展（progressive metabolic disease，PMD）。在EORTC標準基礎上，Wahl 于2009年又提出了PERCIST 標準，即PET 評估標準1.0 草案（PET Response Criteria in Solid Tumors，PERCIST）。其他基于代謝顯像的評價標準還有PET 實體瘤殘留灶評價標準（PET Residual Disease in Solid Tumor，PREDIST）和骨轉移灶療效MD Anderson 評價標準（MDA criteria）等。對于18FDG-PET 等新的影像學檢查也可以作為檢測病灶評價療效的依據。但該標準未對如何確定納入統計的單個器官中兩個腫瘤病灶等做出明確規定。韓國Jung Han Kim 等推測可通過測量單個最大腫瘤大小評估腫瘤緩解情況，并開展研究以比較mRECIST1.1 與RECIST 1.1 版標準，mRECIST 1.1 標準納入的腫瘤病灶顯著少于RECIST 1.1標準，但兩個標準對于評價腫瘤緩解有著較好的一致性。

隨著新的抗腫瘤治療手段的應用，諸如動脈化療栓塞術、腫瘤消融術等局部治療，以及分子靶向藥物治療、免疫治療后，臨床經常會出現腫瘤內部存在壞死等情況，單純直接以腫瘤大小的變化為依據的RECIST標準并不能準確反映臨床療效，因而，RECIST 標準臨床應用受到挑戰。2007年，美國M.D.Anderson 癌癥中心影像學專家Choi 等提出CHOI 標準，并應用于胃腸間質瘤療效評價中。為了糾正RECIST 標準引起的偏差，歐洲肝病學會（European Association For The Study Of The Liver，EASL）提出利用增強對比的放射學影像估計有活力的腫瘤區域作為評估腫瘤療效的最佳方法，而將存在的腫瘤壞死部分排除在外。有活力的腫瘤被定義為在增強CT 或者MRI 檢查中動脈期造影劑的攝取。EASL 小組的定義的有活力的腫瘤概念后來被美國肝病研究協會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）采納。2009年，AASLD 制定了修訂的RECIST 標準，即mRECIST標準。該標準以CT 和MRI 動態增強掃描中動脈期可強化病灶作為有效評估的病灶，評價諸如動脈栓塞化療治療HCC、索拉非尼靶向藥物治療治療HCC 等方面更加準確，更加科學，從遠期療效的觀察上也看出，mRECIST 標準與生存期相關，能很好地預測預后。盡管如此，mRECIST 標準適用范圍不如RECIST 標準廣泛。2010年，美國的Smith 等根據腫瘤的大小和門靜脈期CT 增強圖像上HU 值的變化，提出了腎透明細胞癌多靶點藥物療效評價的SACT（size and attenuation on contrastenhanced CT）標準，之后進一步修改為MASS（morphology，attenuation，size，and structure）標準。 該標準將療效三分為有效（favorable response）、穩定（indeterminate response）和無效（unfavorable response）。

分子靶向藥物和免疫治療越來越廣泛地應用于在腫瘤臨床中。與傳統腫瘤治療如化療等直接作用于腫瘤細胞本身不同，腫瘤免疫治療一方面可以直接殺傷腫瘤細胞，而更為重要的是通過作用于免疫系統，增強機體的免疫應答，從而控制腫瘤，并最終延長患者的生存期。對于臨床出現長期穩定（stable disease，SD）的患者可以預示獲得客觀緩解，對于患者也是一種臨床受益，理應可作為臨床治療有效（如TTP 時間延長）的潛在觀察終點。因此，按照既往唯瘤體變化觀點來評價腫瘤免疫治療的療效，往往會由于沒有明顯的瘤體改變導致最終不能確切地認識和評價其治療效果，甚至得出治療無效的結論。有研究發現，以免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫藥物治療存在著療效的延遲效應和假性進展現象，與傳統化療相比，腫瘤免疫藥物治療療效的出現時間相比于化療一般較晚，腫瘤評價可以最初評定為SD 或MR（mixed response），甚至疾病進展（progressive disease，PD），在繼續接受免疫治療一段時間后才出現疾病的改善。因此，對于那些按照傳統WHO 或RECIST 標準鑒定為已發生PD 的患者在治療過程中終止免疫治療有時并不恰當。分子靶向藥物治療在某種程度上也存在著類似的療效特點?；谀[瘤免疫治療不同于傳統治療的特點，有學者提出建立腫瘤免疫治療評價體系-免疫治療相關反應療效評價標準（immune-related response criteria，irRC）。2005年開始了兩個國際多中心的免疫反應檢測質控研究，這些研究為完善免疫反應檢測的技術體系和質控標準，并最終建立用于腫瘤免疫治療的評價指標奠定了基礎。國際免疫治療協會相關專家Wolchok 等于2009年在《Clinical Cancer Research》雜志上正式提出了新的免疫相關療效標準，即irRC。在一項由487 例晚期黑素瘤患者參與的CTLA-4 特異性單抗（ipilimumab）多中心Ⅱ期臨床試驗中，應用irRC 進行了療效評價，以全面探討的臨床意義和可行性，研究表明，對于那些不能引起腫瘤明顯縮小的腫瘤免疫治療方案irRC 能夠幫助評價其早期療效。irRC 的創新之處在于：將可測量的新發病灶計入總腫瘤負荷中，并且將其與基線腫瘤負荷進行比較；irPD 在病情沒有急劇惡化的情況下仍需繼續治療并進行二次評價；對于那些腫瘤負荷下降緩慢，雖然超過25%但不足50%的irSD 患者，irRCSD認為他們同樣屬于臨床獲益人群。

目前，腫瘤標記物并不作為批準抗腫瘤藥物的主要終點指標。某些腫瘤標記物的改善是否就可以預測臨床獲益或作為臨床獲益的替代指標仍然有待證實。雖然目前腫瘤標記物仍未單獨作為上市許可的依據，美國食品藥品監督管理局（FDA）有時會承認它們作為復合終點指標一個方面。例如，卵巢癌患者通常在無法測量的腫瘤進展期間表現出臨床惡化。在難控制的卵巢癌隨機盲法對照試驗中，FDA 已經接受包括CA-125 在內的復合終點指標。當伴隨CA-125 上升的某個特定臨床事件（如體力狀況明顯下降，或出現腸梗阻）的出現應考慮到患者病情進展。

無論是各類RECIST 標準，還是其他新提出的標準，其始終仍主要局限于病灶的解剖形態學變化。隨著新的有效的治療手段不斷在臨床廣泛應用，如何準確反映其臨床療效特點，并納入統一的療效評價體系中是臨床亟待解決的問題。

3 生活質量的評價是患者臨床療效評價的重要方面

如果說瘤體變化是硬指標的話，以患者生活質量為代表的指標可以稱為軟指標。生活質量的引入豐富和完善了惡性腫瘤患者的療效評價，注重提高患者的生活質量也是中醫藥治療的特色與優勢[11-12]。

3.1 基于癥狀為主的評價直接反映了患者主觀的感受，是最直接的療效評價指標

癥狀改善是患者最直接的臨床獲益。腫瘤患者無疑是癥狀的最佳來源，隨著醫學模式及醫療觀念的轉變，患者對疾病的直接感受，對療效的評價，成為臨床決策和藥物安全性評價的重要指標。

腫瘤相關癥狀積分是既往較常采用的療效評價指標，但往往只是單個獨立癥狀的簡單相加，未能從整體角度反映患者的各類癥狀的相關性與不同癥狀群特點。一般可分為主癥和次要癥狀并賦予不同的權重。在一定條件下采用癥狀進展時間和癥狀出現時間作為合理的終點療效指標可能也是合適的。不同的患者、不同的腫瘤以及不同腫瘤階段都有不同癥狀。首先區別腫瘤相關癥狀/體征和藥物毒性有時非常困難；再者，采用哪些癥狀，如何客觀界定癥狀嚴重程度，以及癥狀的評價如何減少偏倚；此外，腫瘤進展和出現腫瘤癥狀的時間通常是不一致的，患者癥狀的嚴重程度可能相差很大，有些腫瘤患者可能幾乎沒有明顯的腫瘤相關癥狀。近年來，癥狀群概念的提出一定程度上應對了此類的問題。自Dodd、Barsevick等[13-15]相繼發表關于腫瘤患者癥狀群的研究報告以來，腫瘤相關癥狀群的管理在概念、識別、研究方法等方面形成了較廣泛的共識，其相關研究也成為腫瘤療效評價領域中一個熱點研究方向。

基于患者報告的臨結局（patient-reported outcomes，PRO）研究的出現，使得患者真正有機會參與到醫療過程中來，也為臨床療效評價及藥物管理提供了珍貴資料。PRO 量表是直接來自于患者的、對于健康狀況各個方面的測量報告，一般被設計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。目前，PRO量表在國際上已應用于包括療效評價在內的臨床試驗中，并廣泛應用于衛生政策的制定、衛生資源效益的評價等方面。

迄今美國FDA 已批準一些抗腫瘤藥采用患者癥狀進行評價和/或認為能反映癥狀改善的體征（如體重增加、減少滲出）作為有效性的主要證據。腫瘤癥狀進展時間也是美國FDA 給申請人建議的一個終點指標，該指標是一個與進展時間類似的終點指標，但它將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代指標。

3.2 生存質量量表一定程度上補充了患者心理-社會方面的臨床評價

對于生存質量的評價目前普遍采用的是標準化的量表測定方法。各類健康相關生活質量（Health-Related Quality of Life，HRQL）量表是臨床應用最廣泛的衡量患者生存質量的工具。生存質量測定的內容與對其概念的理解有關，并受測量方式（如訪問、信訪或問卷）和研究目的等多種因素的影響。不同人群由于居住環境、民族風俗、文化傳統、宗教信仰、生活方式等差別，使用的量表的評價內容有所不同。早在1985年美國FDA即將生存質量評價列入新藥審批中。應用廣泛的量表一般是個多維量表，除了身體問題外，還包括社會因素等其它內容。目前已報道的生存質量測定量表有數百種，常用而且具有代表性的量表包括有：體力狀況評分量表（KPS 評分和ZPS 評分）、癌癥患者生命質量測定量表（EORTC QLQC30）、世界衛生組織與健康有關生命質量測定量表（WHOQOL-100和WHOQOL-BREF量表）、FACT量表系列等[16]。

關注患者的最直接感受，將癥狀和生活質量等指標引入腫瘤療效評價體系中已經越來越受到重視。然而，將癥狀和體征改善或QOL 評價用作為常規的主要終點指標來批準抗腫瘤藥上市均存在諸多問題，如何將這類主觀因素居多的軟指標引入客觀的惡性腫瘤療效評價體系中仍然是一個難題。

4 中醫治癌價值的再認識及中醫腫瘤療效準確評價問題

中醫藥治療晚期癌癥一個重要的療效特點是“帶瘤生存”，中醫藥療效往往穩定率高、有效率低，注重患者的主觀感受，是通過穩定瘤體、改善癥狀來達到“帶瘤生存”的目的[17-18]。不同于與化療等現代腫瘤治療手段追求近期出現CR 或PR等腫瘤大小變化，患者受益于中醫藥治療的往往是癥狀的改善、生活質量的提高、腫瘤較長期的穩定以及生存時間的延長等。這種“帶瘤生存”的療效特點與觀念，與世界衛生組織關于腫瘤是一類可控制的慢性病這一概念相一致。在臨床實際中，中醫藥維持瘤體較長期穩定或緩慢進展的“帶瘤生存”現象，與免疫藥物及靶向藥物的部分療效特點在一定程度上比較類似，都可以給患者帶來臨床受益，具有現實的臨床意義。因此，傳統的單純以腫瘤大小變化為療效判斷依據的評價標準并不能完全反映中醫的療效特點，中醫腫瘤學發展亟須建立符合其療效特點、反映其治療優勢的客觀有效的評價標準。

帶瘤生存階段是腫瘤患者一個特殊的階段。在這一階段一方面要穩定瘤體，另一方面主要通過改善癥狀為主來達到較長期的帶瘤生存的目的。既往療效評價標準與其執拗于消滅人體的腫瘤而忽視得腫瘤的人這一偏執的治療目標和抗癌理念有關。中醫腫瘤學從以人為本、天人合一以及“三因制宜”的整體觀念出發，既宏觀、全面地看待患腫瘤的人，強調“人”“瘤”俱治，另一方面中醫治癌又具有鮮明的個體化治療特點，不僅注重腫瘤本身，尤其重視患腫瘤的人的主觀感受。因而，基于癥狀評價的這些最直接反映患者臨床受益的“軟指標”往往更能體現中醫藥的療效特點?；颊咦陨淼闹饔^受益是最直接、最敏感，也是具有現實意義的受益，也是中醫傳統最注重的療效，然而這種主觀受益的臨床療效長期以來并沒有得到充分認可和科學地評價。癥狀群指標是腫瘤相關癥狀管理方面的最新進展，癥狀群管理從橫向維度來說應該包括多種癥狀群的集合，包括腫瘤相關癥狀和非相關癥狀，也包括治療相關癥狀等；從縱向維度來說，應該是一個動態評估的過程。癥狀群與中醫證侯群有區別又有類似，在一定程度上能夠反映中醫治病關注患者主觀感受、注重改善臨床癥狀這一重要的療效特點，可望成為中醫腫瘤學療效評價研究的一個重要工具。

目前中醫藥治療腫瘤尚未形成公認、統一的療效評價標準。既往套用以WHO 或RECIST 為代表的實體瘤療效評價標準來評價中醫藥治療腫瘤常常不能準確地反映中醫藥的療效。周岱翰、林麗珠等[19-22]較早提出將生存質量應用于中醫腫瘤療效評價中，起草制定了《實體瘤的中醫腫瘤療效評定標準（草案）》（以下簡稱“中醫腫瘤標準”），該標準對反映臨床療效各指標賦予不同的權重，從瘤體變化（40%）、臨床癥狀（15%）、體力狀況（15%）和生存期（30%）四方面綜合評價，率先建立了一種實體瘤的綜合療效評價標準體系。該標準從宏觀上探討了中醫藥的療效評定標準，較現代實體瘤療效評價標準更加注重生存質量及臨床癥狀。中醫腫瘤標準應用于包括國家“十·五”科技攻關項目肺癌多中心臨床研究課題在內的多項研究中，提示該標準與RESCIT 標準相比更能反映中醫藥治療提高生存質量、穩定瘤體、延長生存期的療效特點和優勢，在臨床應用中更具客觀性和全面性。但各評價指標中缺乏微觀指標，且療效標準各要素的權重分配更多的是基于經驗，同時存在卡氏評分代替生活質量評分、缺乏廣泛認可的單病種癥狀分級量化標準等問題。林麗珠等[13-24]采用國際通行的RECIST 標準對中醫腫瘤標準進行了優化，通過85 例晚期非小細胞肺癌患者治療療效評價進行比較，結果表明，優化《草案》標準評價中醫藥治療晚期NSCLC 療效，其結果能較好地反映中醫療效特點和優勢，較之RECIST 標準更為客觀和全面。研究表明該標準是一個能一定程度上較好反映中醫治癌療效特點與優勢的實體瘤療效評價標準。同時，該標準也是率先嘗試納入臨床各項主要“軟指標”“硬指標”療效評價指標而建立的一個綜合的評價標準。當然，該標準中諸如各因素的權重系數等，仍然需要更多數據，尤其是大數據的支撐，值得進一步研究。隨著癥狀群等新的現代主觀療效評價方式的應用，使中醫的療效評價不再局限于傳統單一、模糊的主觀評價，而是從單一癥狀的簡單評價走向單一癥狀的多維評價、多重癥狀的評價及整體生活質量等的評價，使中醫的療效評價更加科學規范、更有利于準確反映中醫藥療效。自1999年中華中醫藥學會貴州會議擬定該“實體瘤的中醫腫瘤療效評定（草案）”迄今已經20 余年，在當前中醫藥發展面臨新發展機遇的大背景下，該標準更亟需進一步研究完善。

5 再議建立綜合性的能反映中醫腫瘤療效特點的實體瘤療效評價標準

雖然不斷有新的評價標準提出，實體瘤療效評價標準本身也在不斷地修訂與完善，但現行標準中療效評價指標仍然十分單一。盡管反映患者直接臨床受益的指標如生存期、生活質量、機體功能以及腫瘤相關癥狀等的改善并非總能被瘤體反應指標如ORR 及TTP 等預測或與之相關，但在藥物審批中，尤其是在加快批準中這類直接反映瘤體變化的指標仍然是最常用的替代終點指標。事實上，腫瘤本身的變化并不是直接反映患者的臨床獲益，臨床上瘤體反應率的提高有時并不一定為患者帶來相應生存質量和/或生存時間的獲益。相反，臨床實踐中有時瘤體的縮小甚至是以犧牲患者的生存質量和/或生存時間為代價的，以致于臨床中不時出現“瘤存人亡”“化療不息，生命不止”等現象?；颊呱眢w功能和臨床癥狀的改善是更為直接的臨床受益證據，往往也并非都是通過腫瘤客觀應答來反映。腫瘤療效評價研究中，生存時間和基于患者主觀感受的量化評價標準的評價顯得尤為重要。隨著腫瘤治療從單純的“生物學”模式朝向“生物-心理-社會學”模式的轉變，傳統指標如腫瘤緩解率、治療相關毒性等已不能全面評價腫瘤患者的醫療結局，注重患者主觀感受為主的生活質量評價，已逐漸成為療效評價研究的熱點。

現代腫瘤學對于惡性腫瘤的療效評價采用是多個單一指標聯合評價的模式，臨床往往存在不同指標間不一致，甚至相互矛盾的現象，缺乏公認的、綜合的療效評價標準。腫瘤的發生是一個長期、多因素、多步驟過程，隨著腫瘤治療手段的多樣化，腫瘤治療模式轉變為多學科綜合治療模式、個體化治療模式。實體瘤療效評價標準也從以單一的瘤體大小變化指標為主要依據，轉變為以生存時間和生存質量指標并重為主包括腫瘤治療反應在內的多種指標聯合評價。腫瘤療效評價需要更加全面，評價標準也逐漸呈綜合化趨勢。一個理想的療效判斷標準一般應至少由兩部分組成，一是所謂的硬指標（客觀指標），如總生存期（overall survival，OS）、腫瘤進展時間（time to progression，TTP）、無進展生存期（progressionfree survival，PFS）等，主要由專業人員來評判；二是所謂的軟指標（主觀指標），包括癥狀群、生活質量（quality of life，QOL）等，主要應由患者及其家屬來評判。因此，全面的腫瘤療效評價應該主要包括以下幾個方面：①總生存期（OS）；②基于腫瘤測量的指標，常用如腫瘤客觀反應率（Objective Response Rate， ORR）或總緩解率（Overall Response Rate， ORR）、 疾病控制率（disease control rate，DCR）、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR），以及疾病無進展生存期（PFS）、腫瘤進展時間（TTP）等；③主要基于患者主觀感受評價的指標，如癥狀群評價、各類生存質量量表、體力狀況以及直接來自患者的自評結果（PRO）；④某些腫瘤標記物等。分子微觀指標更加注重與藥物作用機理的直接相關性，不同疾病不同藥物其分子療效評價指標不同，體現了目前腫瘤治療學的個體化趨勢。因此，尋求客觀、準確的分子微觀指標目前也是現代腫瘤學療效評價的研究方向之一。充分利用現代統計學等手段通過大數據研究科學、客觀地賦予療效標準各要素的權重分配有助于逐步建立客觀有效的、全面的療效評價體系。因此，綜合而全面地評價包括中醫藥在內的各類腫瘤治療手段的療效，制定能夠反映中醫藥療效特點與優勢的療效評價評準，亟需建立完善腫瘤綜合療效評價體系，這也成為當前腫瘤學領域一個重要的研究方向和趨勢。