生長分化因子15變化軌跡對老年非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者預后的預測價值

葉芳 阮筱珠 朱夏玲

323020 麗水市中心醫院心血管內科 溫州醫科大學附屬第五醫院

生長分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15)是一種反映細胞應激和炎癥而分泌的細胞因子,其水平與多種主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)相關[1-2]。據報道,GDF-15對于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)隨訪發生心力衰竭相關入院(hospitalization for heart failure,HHF)或死亡風險有較高的臨床預后預測價值[3-4]。近期發布的《生長分化因子-15在急性冠狀動脈綜合征中急診臨床應用的專家共識》建議ACS患者早期檢測GDF-15用于患者危險分層、評估預后[5]。然而,既往研究較少納入老年非ST段抬高型ACS(non-ST-segment elevated ACS,NSTE-ACS)患者,且GDF-15的動態變化軌跡是否能增加預后預測價值尚不清楚[6]。此外,使用GDF-15能否預測惡性室性心律失常的研究也很少。因此,我們通過回顧性分析麗水市中心醫院心內科臨床試驗數據庫,比較不同GDF-15變化軌跡對老年NSTE-ACS患者隨訪3年發生MACE風險的預測價值,并分析影響MACE的相關因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性隊列研究。分析浙江麗水市中心醫院的臨床試驗數據庫,共納入2015年1月至2020年1月入住心內科的1 522例老年NSTE-ACS患者,每例患者每年至少測量一次GDF-15水平。利用潛在混合模型識別暴露期間 (2016—2023年) 的GDF-15水平確定了五種不同變化軌跡:低水平-穩定(Q1組,620～1 324 ng/L,248例)、中低水平-穩定(Q2組,1 325～1 576 ng/L,366例)、中高水平-穩定(Q3組,1 577～1 783 ng/L,559例)、高水平-穩定(Q4組,1 784～1 991 ng/L,274例)和高水平-升高(Q5組,>1 991 ng/L,75例)。

納入標準:(1)年齡60～85歲,男女不限;(2)NSTE-ACS的診斷符合《 非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征基層診療指南(2019年)》[7],包括急性胸痛、胸悶等臨床癥狀以及心電圖和心肌酶等實驗室檢查結果;(3)入院前6個月無ACS發生;(4)GDF-15等臨床資料完整,無缺失;(5)同意并完成隨訪3年的計劃。排除標準:(1)年齡≥86歲或年齡<60歲;(2) 合并肺栓塞、主動脈夾層等;(3)入院前6個月發生ACS、急性心力衰竭、急性呼吸衰竭、急性肝腎功能衰竭;(4) 入院前6個月進行大手術;(5)合并腫瘤等嚴重疾病,預期壽命少于1年;(6)精神異?；蛘J知障礙,難以配合完成研究;(7)基線和隨訪結局數據缺失。

本研究納入的所有患者或親屬知情同意,符合醫學倫理的要求,我院倫理委員會已經審核并批準[倫理號:科研倫審(2023)第(132)號]。

1.2 方法

根據研究計劃書,從我院電子病歷系統整理收集患者的基線臨床資料,包括:(1)人口學資料,例如年齡、性別、吸煙、飲酒和體質指數;(2)病史資料,例如糖尿病、高脂血癥、陳舊心肌梗死、冠狀動脈血運重建、既往卒中、心房顫動、慢性腎臟病;(3)NSTE-ACS類型,包括不穩定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死;(4)實驗室檢查資料,例如血常規、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、肌鈣蛋白I(troponin I,TNI)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、GDF-15、尿酸、血肌酐、總膽固醇(total cholesterol,TC) 、三酰甘油(triglyceride,TG) 、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 、高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C) ;(5)冠狀動脈情況:SYNTAX評分、左主干/三支病變比例;(6)超聲心動圖資料,例如左心室射血分數、左室收縮末期內徑、左室舒張末期內徑、左心室質量指數;(7)藥物治療資料,例如抗血小板、抗凝、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)、鹽度質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)、β受體阻滯劑、利尿劑和他汀;(8)再灌注治療資料,例如溶栓、經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植。

1.3 隨訪計劃

由我科兩名受過臨床試驗培訓、專門負責本研究的醫師進行隨訪計劃,主要通過隨訪門診或電話進行。記錄隨訪3年的MACE風險發生情況,包括死亡、HHF或室性心律失常(需植入心臟轉復除顫器治療的室性心動過速/心室顫動)的復合事件。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組患者的基線資料比較

如表1所示,1 522例老年NSTE-ACS患者中,男性805例(52.9%),年齡60～87歲,平均為(72.2±7.5)歲。五組的年齡、飲酒史、吸煙史、體質指數、糖尿病、心房顫動、非ST段抬高型心肌梗死的患病率以及血紅蛋白、FBG、TNI、NT-proBNP、GDF-15、血尿酸、左室射血分數、左室收縮末期容積、SYNTAX評分和左主干/三支病變比例等的差異具有統計學意義(均為P<0.05)。

表1 五組患者的基線資料比較

2.2 各組患者的治療比較

如表2所示,五組的治療相似,但利尿劑應用率和急診經皮冠狀動脈介入治療比例等的差異具有統計學意義(均為P<0.05)。

表2 五組患者的治療資料比較

2.3 各組患者的預后比較

由表3所示,中位隨訪35個月期間,失訪73例(4.5%)。隨訪期間共發生了206例(13.5%)MACE,包括37例(2.4%)死亡,104例(6.8%)HHF和65例(4.3%)室性心律失常(需ICD治療的室性心動過速/心室顫動)。根據混雜變量校正后,GDF-15變化軌跡與HHF風險之間存在顯著關聯(HR=1.594,95%CI:1.035～2.743),與死亡風險之間也存在顯著關聯(HR=1.152,95%CI:1.007～1.441),但未發現GDF-15變化軌跡與室性心律失常(需ICD治療的室性心動過速/心室顫動)風險之間存在顯著關聯(HR=1.137,95%CI:0.950～1.813)。

表3 五組患者隨訪預后情況比較[例(%)]

Kaplan-Meier生存分析和Log-Rank檢驗結果發現,與低水平-穩定組相比,高水平-升高組、高水平-穩定組、中高水平-穩定組和中低水平-穩定組的心力衰竭入院的HR分別是2.214(95%CI:1.493～3.285)、1.431(95%CI:1.137～1.834)、1.356(95%CI:1.108～1.647)和1.263(95%CI:1.026～1.529)。

2.4 患者發生MACE的危險因素分析

多因素Cox回歸分析結果提示,GDF-15變化軌跡(HR=1.484)、年齡(HR=1.136)、吸煙史(HR=1.285)、陳舊心肌梗死(HR=1.247)、NT-proBNP(HR=1.425)、TNI(HR=1.293)、左室質量指數(HR=1.173)和ACEI/ARB治療(HR=0.874)是發生MACE的相關因素。校正其他因素后,仍發現GDF-15變化軌跡與發生MACE顯著相關(HR=1.264)。

2.5 GDF-15及其變化軌跡預測MACE的價值比較

ROC曲線結果顯示(圖1),GDF-15變化軌跡對MACE的預測價值較高(AUC=0.786),高于NT-proBNP(AUC=0.771)、GDF-15(AUC=0.755)和TNI(AUC=0.739)。

TNI:肌鈣蛋白Ⅰ:CDF-15:生長分化因子15;NT-proBNP:N末端B型利鈉肽原圖1 各指標對心血管事件發生風險的預測價值比較

3 討論

本研究納入1 522例老年NSTE-ACS患者中,中位隨訪35個月。發現根據混雜變量校正后,GDF-15變化軌跡與HHF風險之間存在顯著關聯,與死亡風險之間也存在顯著關聯,但未發現GDF-15變化軌跡與室性心律失常(需要ICD治療的室性心動過速/心室顫動)風險之間存在顯著關聯。ROC曲線顯示GDF-15變化軌跡對MACE的預測價值較高。因此,GDF-15變化軌跡與老年NSTE-ACS患者隨訪發生MACE風險明顯相關,提示連續測量GDF-15可優化老年NSTE-ACS患者的風險分層,具有重要的臨床應用價值。

GDF-15變化軌跡可能能夠提供識別老年ACS人群的MACE的發生風險。近期EurHeartJ上發表了一篇研究文章,研究人員使用來自8個試驗(包括53 486例患者)的匯總數據進行個體患者薈萃分析?；€GDF-15水平作為一個連續變量進行分析,并使用已建立的臨界點(<1 200 ng/L、1 200～1 800 ng/L和>1 800 ng/L)來評估其對HHF、心血管死亡/住院的預后性能,并使用經臨床變量調整的Cox模型評估預測價值。結果發現,較高的GDF-15水平與心血管死亡率、HHF和MACE的增加顯著且獨立相關(均為P<0.001)。然而,GDF-15水平與發生心肌梗死和卒中的顯著相關性僅在近期ACS后穩定患者中存在[8]。另一項研究也證實,GDF-15提高了預測死亡風險的價值。在一項全國性前瞻性研究-日本晨間測量-家庭血壓(J-HOP)研究中,研究人員測量了3 562例有心血管危險因素的門診患者血漿中GDF-15的水平[9]。參與者根據GDF-15的三分位數進行分層,并對全因死亡和心血管疾病進行隨訪。在平均6.6年的隨訪期間,155例出現全因死亡,81例出現卒中事件(包括腦梗死和顱內出血),141例出現心臟事件(包括冠狀動脈疾病和心力衰竭)。在調整傳統危險因素和其他預后生物標志物后,與最低的三分位數相比,最高GDF-15水平組的全因死亡和卒中事件均顯著增加[9]。同既往研究類似[10],通過回顧性分析1 522例老年ACS患者的GDF-15變化軌跡,我們發現GDF-15變化軌跡與HHF風險之間存在顯著關聯,與死亡風險之間也存在顯著關聯。因此,GDF-15變化軌跡在優化老年NSTE-ACS患者風險分層方面具有更好的潛在價值。

與傳統生物標志物(如NT-proBNP、TNI等)比較,GDF-15對于ACS的危險分層也有較好的臨床價值。對于ACS患者,GDF-15是預測預后的新型標志物,GDF-15水平增高是發生MACE的高風險因素。Stahrenberg等[11]研究發現,循環GDF-15水平與超聲心動圖檢測的左室射血分數、6 min步行距離以及SF-36評分等均明顯相關。研究者進一步還證實,對于射血分數正常心力衰竭患者,GDF-15的預測價值優于NT-proBNP[11]。對于嚴重肥胖的個體,與NT-proBNP相比,GDF-15預測左室舒張功能不全的價值也更高[12]。對于慢性心力衰竭患者,Kempf等[13]發現循環GDF-15水平與全因病死風險存在明顯的等級相關關系,多因素Cox回歸分析進一步證實循環GDF-15水平是預測慢性心力衰竭患者死亡的最強因素。在J-HOP研究中,發現將GDF-15納入全因死亡預測模型可顯著改善對預后的區分和重分類能力。對于卒中事件,GDF-15具有與NT-proBNP和高敏肌鈣蛋白T相似的診斷準確性。在伴有心血管危險因素的日本門診患者中,與NT-proBNP和高敏肌鈣蛋白T相比,GDF-15顯著改善了全因死亡的風險分層。超出了傳統危險因素等預后預測標志,GDF-15與卒中事件風險增加相關。然而,其對卒中事件的預測能力與NT-proBNP和高敏肌鈣蛋白T相當[9]。我們的研究顯示,對老年NSTE-ACS患者,GDF-15變化軌跡對MACE的預測價值較高,高于入院時NT-proBNP、GDF-15和TNI水平。因此,多種生物標志物聯合檢測能夠從多方位、多角度評估疾病進展,能進一步提高預后預測的準確性。一些研究發現,聯合檢測循環GDF-15和NT-proBNP水平,能明顯提高對AMI患者預測預后的準確性[14-16]。目前,循環GDF-15不能替代傳統心血管生物標志物,建議將GDF-15與傳統標志物聯合檢測,以助臨床醫生指導ACS患者的預后評估[5]。

GDF-15可能通過影響心肌纖維化介導MACE的發生。GDF-15是轉化生長因子β細胞因子超家族的成員,在大多數人體組織中低水平表達。心肌細胞中GDF-15的表達是由缺血、機械應變、促炎細胞因子、氧化應激和神經激素激活等損傷觸發的,盡管其作用尚不清楚。GDF-15在心力衰竭中升高,并與不良結局相關,但其與心肌纖維化和其他特征的關系尚不清楚。近期的一項研究中,在吡非尼酮治療心力衰竭(PIROUETTE)試驗納入的患者隨機接受吡非尼酮或安慰劑治療[17]。研究人員在基線和預先設定的時間點測量了受試者GDF-15水平,并評估了GDF-15對吡非尼酮的反應以及與基線患者特征的相關性。在多變量分析中,男性、糖尿病、較高的NF-proBNP水平、較低的腎功能以及較短的基線6 min步行距離與基線LogGDF-15相關[17]?；€整體縱向應變受損是52周內GDF-15增加的最強預測因子。由此可見,在心力衰竭患者中,循環中GDF-15水平似乎不受心肌纖維化的影響,可能是整體生理紊亂的標志。因此,GDF-15與患者整體心臟生理功能紊亂相關,定期監測GDF-15,特別是聯合NT-proBNP和心肌酶等其他指標,可能有助于及時識別發生MACE的高風險個體[18-20]。

綜上所述,GDF-15水平與老年NSTE-ACS患者發生MACE的風險獨立相關。因此,GDF-15變化軌跡或可作為MACE風險的早期預警的臨床指標,對臨床具有重要的借鑒意義。建議將GDF-15與傳統標志物聯合檢測,以助臨床醫生指導ACS患者的預后評估。但是,本研究為單中心分析,各組的基線資料不匹配,樣本量有限,沒有檢測累積GDF-15水平,故還需要更多研究證實。

利益沖突:無