兒童A 型血友病大量腦出血行開顱手術一例

夏傲（Xia ao），丁冰潔（Ding Bingjie），李夢娟（Li Mengjuan），徐佩佩（Xu Peipei），周東民（Zhou Dongmin）*，葉培軍（Ye Peijun），劉柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）

1.鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院，鄭 州 450008；

2.駐馬店市中心醫院，駐馬店 463003；

3.鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450052；

血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病,可分為血友病A 和血友病B 兩種。血友病A 為凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,由相應的基因突變引起。在男性人群中,血友病A 的發病率約為1/5 000,女性血友病患者極其罕見[1]。本文報告男性兒童血友病A 合并大量腦出血行開顱血腫清除術一例,總結相關經驗,共同學習。本研究已獲得患者監護人知情同意,且符合赫爾基辛宣言,不會增加患者痛苦。

1 病例資料

患者,男,7 歲,25 kg,出生后一周查FⅧ活性＜1%診斷為A 型血友病重型,有血友病家族史,外祖父及胞兄為血友病病人,明確診斷后一直給予輸注FⅧ進行預防治療,10～15 IU/kg,每2～3 日1 次,全身皮膚未見出血,關節未見畸形,活動良好。

2021 年12 月09 日晚患者無明顯誘因出現頭痛及惡心嘔吐,逐漸發展為昏迷,急診入當地醫院行頭顱CT 提示右側顳葉出血,腦室積血。入院查體:患者昏迷,雙側瞳孔不等大,左側瞳孔直徑5 mm,右側瞳孔直徑6 mm,雙側對光反射消失,初步診斷為右側顳葉腦出血,腦室積血,血友病入院,立即給予FⅧ1250 IU 靜推。12 月10 日急診行開顱腦內血腫清除術+去骨瓣減壓術,術中清除右顳葉血腫量約50 mL,術中診斷為腦出血腦疝形成,術前再次給予FⅧ1250 IU 輸注,并輸血漿800 mL,冷沉淀10 U,術中輸血漿600 mL,術后第一天輸血漿800 mL,冷沉淀10 U,圍術期凝血功能基本正常,APTT 在正常范圍。圍術期FⅧ輸注情況見表1,頭顱CT 情況見圖1。

表1 圍術期Ⅷ因子用量

圖1 患者多次復查頭顱CT 的結果

患者持續昏迷,在當地醫院ICU 呼吸機輔助呼吸,無法脫機拔管,期間間斷復查頭顱CT,中間出現新發出血,意識狀態無明顯波動。2021 年12 月31 日轉入我院,入院時患者昏迷,雙側瞳孔不等大,左側對光反射靈敏,右側對光反射消失,給予呼吸機輔助呼吸、甘露醇脫水降顱壓、FⅧ等治療,2022 年01 月01 日患者清醒,雙側瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,03 日順利拔除氣管插管,僅能發音,視力正常,左側肢體肌力II 級,右側肢體肌力V 級,06 日轉往康復科治療。

住院期間測FⅧ活性及抑制物,FⅧ活性分別為2021 年12 月10 日67.8%,12 月23 日11.7%,12 月30 日20.3%,2023 年01 月03 日26%,抽血時間為因子用藥前1 h,住院期間患者無抑制物存在。住院期間測vWF 為67%,在正常范圍。后患者返回我院,于2022 年06 月14 日行顱骨修補術,術后一般狀態良好。

腦出血術后1 年電話隨訪,未再出現腦出血,一般狀態良好,語言功能及智力正常,能正常上學,成績優秀,右側肢體肌力正常,左側肢體肌力Ⅳ級,左側肢體肌力仍在持續緩慢恢復中。

2 討論

血友病患者出血以自發性肌肉和關節出血為主,但顱內出血是血友病患者可能發生的最嚴重事件,有很高的死亡率和致殘率。因此在血友病人群中我們需要重視顱內出血的預防和治療[2-4]。

Zwagemaker AF 等[5]進行的一項meta 分析總結了不同年齡段血友病病人合并腦出血的發病率和死亡率。該分析納入了45 項研究共54470 例血友病病人,將病人分為三組,分別為全年齡段組,25 歲以下成人兒童組和新生兒組,結果表明在全年齡組,腦出血年人次發病率和年人次死亡率分別為2.3‰和0.8‰；25 歲以下成人兒童組腦出血年人次發病率和年人次死亡率分別為7.4‰和0.5‰；在血友病新生兒中,累計腦出血發病率為每100 名活產兒2.1%。腦出血是血友病病人的一個重要合并癥,所有年齡段均可發生。

血友病合并腦出血后的治療多為保守治療,行手術治療的相關報道較少。血友病病人由于凝血功能障礙,手術治療比普通病人更加謹慎,目前關于血友病的手術多為小手術或骨科手術。國內外腦出血后的手術治療多為個案報道或案例總結,手術方式包括開顱血腫清除術,去骨瓣減壓術,鉆孔引流術,腦室腹腔或心房分流術等,相關手術案例也是以風險較低的硬膜外出血為主,腦實質出血行手術治療相關案例報道極少。楊建曉等[6]報道了5 例血友病合并腦出血的手術治療,其中4 例為硬膜外血腫,1 例為蛛網膜下腔出血。魏宜功等[7]報道了一例成人血友病額葉7 次出血并多次行開顱手術治療的病人,因多次腦出血,患者預后極差,最后隨訪患者為睜眼昏迷狀態。Chalmers EA 等[8]總結了遺傳性出血性疾病包括血友病合并腦出血患者的治療方案,33%的患者接受了手術干預,手術方式包括開顱和血腫清除術以及腦室腹腔分流術。有人總結了重型血友病合并腦出血患者的外科干預措施,2 例腦室心房分流術,一例開顱手術,這三例患者最終兩例患者死亡[9]。Zanon E 等[3]總結的血友病患者的112次腦出血中,40 例次需要手術,占比35.7%,12 人死亡,占死亡患者54.5%。但是這些報道中對于腦出血的部位、血腫量、預后及手術適應證以及手術前后因子用量都沒有具體描述。有兩篇關于血友病合并抑制物腦出血患者的外科干預個案報道中,一例患者硬膜下血腫,給予硬膜下血腫鉆孔引流,后患者病情加重,行去骨瓣減壓術[10],一例患者右額葉大量顱內出血,影像學提示中線偏移和顱內高壓,進行了開顱血腫清除術[11]。結合這些文獻,建議對于血友病合并腦出血的病人,神經外科與血液科聯合會診,對于有手術指征的,神經外科醫師確定手術方式,在血液科指導因子用量的情況下積極手術。

而楊仁池等[12]建議對于出血量大,中線移位明顯或者發生腦疝的患者,應考慮手術治療,術前維持凝血因子濃度80%～100%,術后根據出血情況逐漸降低凝血因子目標濃度。本案例患者為顳葉腦出血,出血量為50 mL。對于未合并血友病的自發性腦出血,幕上腦實質血腫容積30 ～60 mL 的患者30 d 病死率高達44%～74%[13],即使未合并血友病,該患者死亡率也是極高的。但對于血友病合并腦出血的患者,手術治療也并非絕對禁忌。本案例患者符合楊仁池等建議的手術指征,積極行手術治療,術前患者凝血因子活性目標為100%,但術后FⅧ該如何減量,目前并無明確共識或指南。本案例中根據FⅧ目標值結合FⅧ活性測定,在嘗試將因子減量的過程中,出現了新發部位的出血,經調整因子用量后,患者病情逐漸好轉。本案例為圍術期因子的用量提供了經驗,在因子減量出現新發出血時,保守治療可能有效。但顱內手術指征及FⅧ目標值還需要更多案例進行探討。

本案例患者在規律性預防治療過程中突然出現腦出血,患者家庭經濟條件有限,患者家長一直采用最低預防劑量,但平時未監測FⅧ濃度,患者突然出現腦出血可能與預防治療未達到有效谷濃度有關。即使達到有效谷濃度,也并非能預防全部出血[12]。所以血友病患者預防治療過程中足量用藥、規律監測對于預防出血是十分重要的。

本案例在圍手術期輸注了血漿和冷沉淀,在充分輸注凝血因子,凝血功能指標基本正常的情況下,血制品的輸注存在一定程度的不規范,但因實行手術的醫院,臨床經驗欠缺,緊急情況下輸注了血制品,以后會更加注意,爭取治療更加規范。

本例患者雖然遺留了一定程度肢體功能障礙,但在患者出現大量腦出血甚至腦疝,死亡率極高的情況下,充分補充凝血因子,行開顱手術治療,術后積極行康復治療,最終使患者生命轉危為安,甚至恢復正常的社會功能,極大地改善了患者的生活質量。對于血友病腦出血患者,有手術指征的,還應積極手術治療。

但血友病患者接受規律預防的情況下也是需要規律監測FⅧ濃度的,而在血友病患者接受手術的過程中,圍術期的因子用量一定要規律規范,尤其是因子減量過程中,一定要嚴密監測病情變化。

作者貢獻聲明夏傲負責撰寫文章；徐佩佩、丁冰潔、李夢娟負責提供數據,周東民、葉培軍、劉柳、周虎負責修改文章(作者貢獻包括但不限于獲取數據、分析數據、解釋數據、撰寫文章、修改文章、指導研究、項目監督等)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突