集中帶量采購政策相關的口服抗菌藥物使用量及費用的中斷時間序列分析*

過佳月，陳大宇，張海霞**

1中國藥科大學南京鼓樓醫院 藥學部，南京 210008；2中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3南京臨床藥學中心，南京 210008

2021 年國務院辦公廳印發《關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》，標志著藥品集中帶量采購（集采）工作常態化、制度化、規范化，把更多國家基本藥物納入集采名單，引導藥品價格回歸合理，將惠及更多患者[1]。隨著政策實施的深入，包括莫西沙星、克拉霉素在內的多種抗菌藥物被納入國家藥品集中采購目錄，這可能在臨床治療上對抗菌藥物選擇造成一定影響。有研究指出，集中采購抗菌藥物在有效降低藥品價格、提高藥品質量、規范抗菌藥物使用目錄和結構上有明顯成效[2]，但也可能出現臨床醫生為完成目標量而不顧用藥連續性、合理性、有效性的現象，例如，部分集采口服抗菌藥物在某些適應癥治療時并非治療首選卻因集采優選而造成治療效果不佳，從而引起劑量增加或療程變長，甚至耐藥菌產生等。同時也有研究表明自集采政策實施之后，因利益或醫患不信任導致集采替代藥臨床使用量的上升[3，4]。

中斷時間序列（interrupted time-series，ITS）分析是一種評估政策干預效果縱向影響的研究[5，6]，通過比較和檢驗序列在干預點上干預前后結果變量的即刻水平改變和兩端回歸線斜率改變，進而評價干預措施有效性[7]。出于新冠疫情對本院的影響，本研究采取多階段中斷時間序列分析方法，依次擬合兩種干預措施的模型[7]。

由于抗菌藥物是特殊藥品，會出現其他集采藥物沒有的、因過度使用或濫用導致的細菌耐藥問題[4]，我們需更關注使用變化的合理性。為此抽取2019年5 月～2021 年4 月南京鼓樓醫院抗感染治療的前三批集采口服抗菌藥物及其替代藥物的使用量和費用數據，利用中斷時間序列分析方法，對集采前后的使用情況進行定量評估。

1 方 法

1.1 數據來源

研究利用本院藥品管理信息系統抽取了2019年5 月～2021 年4 月共24 個月院內的月度藥品抗菌藥物使用強度（DDDs）、月度藥品費用、就診人次數；并提取研究藥物的采購記錄，包括通用名、制藥廠制造商、日均治療費用、集中帶量采購類型等。

1.2 研究藥品

按照以下標準納入研究的口服抗菌藥物：首先根據本院已落地實施的前三批集采口服抗菌藥物確定藥物范圍，主要為莫西沙星、克拉霉素、阿莫西林、頭孢呋辛酯、阿奇霉素、阿莫西林。其次，根據《前七批國家組織藥品集中采購品種可替代藥品參考監測范圍》的集采替代藥品清單以及臨床用藥經驗，納入替代藥物阿莫西林克拉維酸鉀、諾氟沙星、左氧氟沙星、羅紅霉素、頭孢克洛。本研究共納入10種口服抗菌藥物（按通用名），涉及來自不同廠商的有21 種，具體品種信息及費用信息等見表1。

表1 2019 年5 月～2021 年4 月期間本院集中帶量采購相關口服抗菌藥物

1.3 成果衡量指標

選擇月度使用量、月度用藥總費用、月度就診人次數這3 個指標。月度使用量選擇DDDs 值作為計算指標。DDDs=總用藥量/DDD，代表抗菌藥物使用量，反映藥品在某一時間段用藥量情況[5]。DDD 定義為限定日劑量，參考2019 版抗菌藥物DDD 值。

1.4 統計方法

采用多階段中斷時間序列研究方法，將時間單位設置為1 個月。將2020 年1 月的新冠疫情作為第一個干預點，鑒于本院抗菌藥物從2020 年4 月27 日開始納入醫院集采，故將2020 年5 月設為第二個干預點，以藥品DDDs、用藥費用作為分析指標，構建如下的中斷時間序列模型：Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+β4×T4+β5×T5+εt。式中Yt是因變量，T1是觀察期內連續的時間變量，T1=0 到（n-1）遞推，n 為觀察點的個數；T2、T4分別為第一、二個的干預變量，干預前后分別賦值為0 和1；T3、T5分別是第一、二次干預后的時間變量，政策執行前為0，政策執行后取值范圍由0 到（n-1）遞推；εt為殘差項，代表隨機誤差。β0代表因變量的起始水平；β1代表政策干預前因變量的斜率；β2和β4分別代表新冠疫情、集采政策執行之后因變量的瞬時水平變化；β3和β5分別代表新冠疫情、集采政策執行前后的斜率改變量；（β1+β3）、（β1+β3+β5）分別代表第一、二次干預后因變量的變化斜率。同時報告β 的95%置信區間（95%CI）及P 值進行分析。

ITS 模型采用Cumby-Huizinga 檢驗[6]來檢測數據是否存在自相關性，如果存在高階自相關，則使用Newey-West[8]標準誤來控制。本研究運用STATA 17.0 分析。

2 結果

2.1 數據自相關性檢驗

通過Cumby-Huizinga 檢驗結果得出，所有口服抗菌藥物、大環內酯類、喹諾酮類、β-內酰胺類口服抗菌藥物的月度使用量和費用以及非集采口服抗菌藥物的使用量均存在2 階自相關，集采口服抗菌藥物的月度使用量存在8 階自相關，集采與非集采口服抗菌藥費用存在3 階自相關，使用Newey-West法控制高階自相關影響。

2.2 新冠疫情和集采政策下院內就診人次數變化

表2 結果顯示本院就診人次數在新冠疫情影響當月下降（β2=-132.113，95%CI：-290.540～26.313，P=0.097）；在新冠疫情影響后人次數呈上升趨勢（β1+β3=15.663，95%CI：-49.592～80.918，P=0.620）；在集采政策實施后呈持續上升趨勢（β1+β3+β5=6.433，95%CI：-0.733～13.599，P=0.076）。

2.3 新冠疫情對院內口服抗菌藥物使用量的影響

根據ITS 分析顯示，2020 年1 月新冠疫情造成了總口服抗菌藥物（β2=-5.99×104，95%CI：-1.14×105～-5.72×103，P=0.032）、大環內酯類（β2=-3.07×104，95%CI：-5.81×104～-3.26×103，P=0.030）、β-內酰胺類（β2=-2.47×104，95%CI：-4.43×104～-5.05×103，P=0.017）、非集采（β2=-2.33×104，95%CI：-4.36×104～-2.97×103，P=0.027）口服抗菌藥物瞬時使用量的顯著下降。新冠疫情干預后所有口服抗菌藥物使用量均呈現下降趨勢，但不具有統計學意義。

2.4 新冠疫情常態化管理下帶量采購政策對院內口服抗菌藥物使用量的影響

表3 為集采政策實施前后口服抗菌藥物使用量、費用及變化率，圖1 為集采政策前后各類抗菌藥物使用量變化趨勢。新冠疫情常態化管理下，口服抗菌藥物總體使用量在政策實施后增加了9.16%，ITS 分析顯示整體呈上升趨勢（β1+β3+β5=1 207.634，95%CI：-1 959.469～4 374.738，P=0.434），但不具有統計學意義。

圖1 帶量采購政策實施前后所有口服抗菌藥物（A）、大環內酯類藥物（B）、喹諾酮類藥物（C）、β-內酰胺類藥物（D）、集采口服抗菌藥物（E）及非集采口服抗菌（F）藥物使用量變化趨勢

表3 2019 年5 月～2021 年4 月內口服抗菌藥物集采前后DDDs、費用變化

集采口服抗菌藥物使用量較政策前增加29.36%。結果分析顯示使用量在政策實施后呈上升趨勢（β1+β3+β5=1104.384，95%CI：-619.703～2 828.471，P=0.195）。其中，阿奇霉素使用量在政策落地后整體呈上升趨勢（β1+β3+β5=65.836，95%CI：1.449～130.224，P=0.046），但大幅低于政策實施前且下降了32.12%。莫西沙星使用量較政策前同比增長了26.07%，且ITS 分析發現政策實施后增長速度加快（β5=1 798.783，95%CI：595.643～3 001.922，P=0.006），呈大幅上升趨勢（β1+β3+β5=923.482，95%CI：623.872～1 223.093，P ＜0.001）。集采政策實施當月阿莫西林使用量顯著增加（β4=9 491.049，95%CI：880.232～1 8101.87，P=0.033），在實施后呈上升趨勢（β1+β3+β5=99.289，95%CI：-1 229.795～1 428.373，P=0.877）。

對于非集采口服抗菌藥物，政策實施后使用量亦呈顯著上升趨勢（β1+β3+β5=3 018.695，95%CI：1 864.486～4 172.903，P ＜0.001），較政策實施前增加了23.65%。羅紅霉素（β1+β3+β5=1 060.149，95%CI：722.491～1 397.806，P ＜0.001）和左氧氟沙星（β1+β3+β5=764.696，95%CI：500.844～1 028.548，P ＜0.001）在集采后均呈顯著上升趨勢。

2.5 新冠疫情常態化管理下帶量采購政策對院內口服抗菌藥物費用的影響

圖2 為政策實施前后ITS 費用分析的變化趨勢。分析顯示，政策實施后相關口服抗菌藥物總費用較前大幅下降27.74%，整體呈顯著下降趨勢（β1+β3+β5=-4.67×104，95%CI：-6.89×104～-2.44×104，P ＜0.001），符合帶量采購政策減輕患者用藥負擔的目標。

圖2 帶量采購政策實施前后各所有口服抗菌藥物（A）、大環內酯類藥物（B）、喹諾酮類藥物（C）、β-內酰胺類藥物（D）、集采口服抗菌藥物（E）及非集采口服抗菌藥物（F）費用變化趨勢

集采口服抗菌藥物費用下降極為顯著，較政策前同比下降了78.42%。根據模型結果顯示，費用在政策實施當月顯著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-2.04×105～-3.78×104，P=0.007）且在實施后呈持續平緩的下降趨勢（β1+β3+β5=-3 853.406，95%CI：-8 240.544～533.731，P=0.082）。其中阿奇霉素在政策實施后費用下降了74.43%，下降趨勢顯著（β1+β3+β5=-2802.939，95%CI：-3 963.917～-1 641.962，P ＜0.001）。同樣的，莫西沙星費用下降了80.61%，在實施政策當月顯著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-1.82×105～-5.98×104，P=0.001）。

相反，非集采口服抗菌藥物政策實行后總費用增加了27.55%，呈顯著上升趨勢（β1+β3+β5=31 258.610，95%CI：16 177.620～46 339.600，P ＜0.001）。

3 討論

3.1 新冠疫情的影響

本研究發現因新冠疫情的影響院內口服抗菌藥物的使用量均有瞬時下降且都呈下降趨勢，與相關研究結果一致[9]，疫情初期居家自我隔離模式大大減少了到院就診的人次數，但疫情有效控制后的常態化管理使有需求的患者在遵守疫情防控措施的情況下積極治療，醫院就診人次數又開始回歸正常?？傮w上新冠疫情對該時期集采政策實施效果的影響不大。

3.2 集中帶量采購政策下藥品費用下降

與相關研究結果一致[6，10]，院內口服抗菌藥物總體藥品費用的下降是帶量采購政策達到良好控制費用的初步結果。

口服集采抗菌藥品集采后使用量增加而費用大幅下降，未中選的同類替代藥只有個別藥物（阿奇霉素片、頭孢地尼膠囊）因市場競爭產生降價但對整體趨勢影響不大。集采政策一定程度上解決了以往藥品價格虛高[1]的問題，也有效減少了醫院與藥企間的“灰色地帶”[1，11，12]。首先最重要的是為患者有效減輕用藥負擔；其次，資金節約使醫?；鸬拈_支減少，為覆蓋更多創新藥提供空間[6]；最后《醫保發18 號文》 提出的用醫療機構完成約定采購量后獲得的結余留用資金來鼓勵醫生，能正面促進醫生在合理用藥情況下優選集采藥品，達到集采政策實施的良性循環[6]。

3.3 集中帶量采購政策對醫療機構口服抗菌藥物結構變化的影響

現下大環內酯類藥物的耐藥病原菌種類增多，尤其呼吸系統感染的病原菌對大環內酯類藥物耐藥性很高，臨床更推薦使用喹諾酮類藥物、限制大環內酯類藥物[13，14]。與集采前相反的是，阿奇霉素集采后使用量呈上升趨勢，待日后政策影響增大、為完成采購量使用量大增時，治療有可能無法達到預期療效。喹諾酮類藥物左氧氟沙星使用量上升，不僅是作為替代藥物的原因，更因為其在呼吸、泌尿、消化等多系統適應癥的高敏感性和有效性。

本院2020 年喹諾酮類藥物對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌的耐藥率較2018 年高，但耐藥率的變化趨勢是先上升再下降的，這可能是因為細菌耐藥性變化為長期影響，而政策實施時間尚短，影響尚未完全體現，這需要之后長期觀察集采政策對臨床抗菌藥物用藥結構的改變及耐藥率的影響。

3.4 國家集采政策對集采藥品與替代藥品的醫療機構使用行為的影響顯著

集采政策對集采品種使用量的影響是顯著的，可明顯看到政策實施后本院集采品種總使用量上升，這一方面是集采藥品可及性[4]改善帶來的用量釋放[15]；另一方面是醫生為完成目標量增加該藥使用，如增加療程、增加給藥量[4]，但這種不合理用藥行為增加了耐藥風險。

本院替代品種中部分替代藥（諾氟沙星）因集采優先的政策使用量下降；另一部分替代藥的使用量是上升的，與相關文獻一致[4，5，16]，其中羅紅霉素的使用量增長更是超過共識建議的30%，這種不合理上漲的原因之一是醫生與患者對集采藥品質量和療效有疑慮或者更偏愛原研藥品；其次是醫生因一些潛在利益關系選用替代藥；另外是現有抗菌藥耐藥問題致有效性下降帶來的劑量增加或療程增加。

因集采政策帶來的潛在行為增加了抗菌藥物臨床不合理用藥的風險，在現有抗菌藥物管理辦法的基礎上，第七批國家集采方案提出抗菌藥物約定采購量比例可較其他藥品下降10%～30%[17]。在此背景下于2022 年發布的 《醫療機構抗菌藥物集中帶量采購管理專家共識》[17]也針對抗菌藥物的約定采購量、合理使用等提出規范性的指導原則。對此醫療機構應在政策下完善合理報量、抗菌藥物使用監管的措施，以期望在一定程度上緩解集采政策對抗菌藥物合理使用帶來的影響。

本研究還存在一些局限性，首先單組ITS 較兩組ITS 不能更好地控制影響政策的其他混雜因素[8]；其次干預前后時間點僅24 個月，干預后觀察點較少，結果穩定性會受到影響，需謹慎解釋。