腦出血患者血腫擴大相關因素的研究進展

喬光念 肖遙 戴大鵬 李愛民

[摘要]?腦出血是一種致死率極高的疾病，腦出血后血腫擴大更是導致患者預后不良的因素之一。早期預測腦出血患者血腫擴大的發生對其治療具有重要意義。本文從炎癥指標、電解質、ABO血型、血腫形態及影像學等角度對腦出血后血腫擴大相關因素的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?腦出血；血腫擴大；相關因素

[中圖分類號]?R651.15??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.032

腦出血（intracerebral?hemorrhage，ICH）是最嚴重的腦卒中類型，其病死率極高。Delcourt等[1]研究顯示，60%～73%的ICH患者會在數小時內出現血腫擴大（hematoma?expansion，HE），其會對患者的神經功能恢復及疾病預后產生不良影響。因此，早期預測HE對于ICH的治療有重要意義。HE被定義為患者先后2次的顱腦CT掃描結果顯示其腦出血量增加33%或12.5ml[2]。本文從炎癥指標、電解質、ABO血型、血腫形態和影像學等方面，對ICH患者HE發生預測因素的研究進展進行綜述。

1??炎癥指標

1.1??C反應蛋白和超敏C反應蛋白

C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）是較為重要且常見的炎癥標志物。Kuhlmann等[3]研究發現，CRP可破壞血–腦脊液屏障，從而導致HE的發生。Di等[4]研究發現，ICH患者CRP濃度的迅速升高與HE相關，CRP>10mg/L可獨立預測早期HE的發生[5]。超敏C反應蛋白（high-sensitivity?C-reactive?protein，hs-CRP）也是機體重要的炎癥標志物。研究發現，hs-CRP水平與血腫量呈正相關，且與HE發生相關[6-7]。

1.2??白細胞

Morotti等[8]研究發現，白細胞計數越高，HE的發生風險越低，ICH發生后白細胞計數的增加不僅是非特異性的應激反應，還可改善凝血功能，防止病情惡化；中性粒細胞與HE的發生風險降低相關，活化的中性粒細胞可釋放組織因子促進凝血，且可增強凝血酶活性并生成纖維蛋白。單核細胞計數增加是HE的獨立預測因子，淋巴細胞計數增加與HE無相關性[8-9]。Chen等[9]研究發現，嗜酸性粒細胞計數增加與HE的發生明顯相關。與其他類型的白細胞相比，嗜酸性粒細胞具有最佳的預測能力，可有效預測HE的發生，但其具體的病理生理學機制尚不明確。

1.3??乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）是一種廣泛存在于人體中的酶，細胞損傷時被釋放到血液中，是一種很有前景的炎癥標志物，其抑制劑可用于抗炎[10]。有研究表明，腦梗死和缺氧缺血性腦病的患者LDH明顯升高[11]。Chu等[12]和Wang等[13]發現，ICH后患者血清中較高水平的乳酸脫氫酶與HE有關，是ICH患者發生HE的獨立預測因子。Wang等[13]以患者剛入院時的乳酸脫氫酶濃度、患者發病到初次做CT掃描的時間為基礎建立TsL模型，發現該模型的預測能力較單一的乳酸脫氫酶的預測能力好。

編碼乳酸脫氫酶的基因有多種亞型，包括LDHA、LDHB、LDHC和LDHD。Chu等[12]發現，ICH患者血清中主要是LDHA升高，而LDHA與血管內皮損傷和血管生成有關[14]，這可能是LDH介導HE發生的一個機制。

2??血清電解質對腦血腫擴大的影響

2.1??血清Ca2+

Ca2+參與凝血過程，在HE的病理生理學中發揮作用。研究發現，低鈣血癥與HE相關[15]。其機制為：①低鈣血癥可導致凝血功能受損[16]。②Ca2+可松弛血管平滑肌，從而引起血管擴張、血壓下降[17]；而低鈣血癥患者的血壓升高，從而導致HE的發生[18]。③血鈣降低會導致血小板功能發生障礙[19]。Morotti等[20]研究認為，Ca2+的水平與血壓變化無明顯相關性，其更多的是通過影響凝血過程來影響腦血腫；但Zhang等[15]研究認為，血清Ca2+水平與收縮壓存在顯著關聯性[15]。因此，血清Ca2+在血壓變化方面的具體作用有待進一步論證。

2.2??血清Mg2+

血–腦脊液屏障可維持Mg2+在腦和腦脊液中的較高濃度[21]。當血–腦脊液屏障損傷時，腦脊液中的Mg2+濃度可能會降低[22]?，F已證實，ICH患者的低血清Mg2+水平與較大的初始血腫及HE相關[23]。

2.2.1??Mg2+影響凝血級聯反應??Mg2+影響凝血級聯反應的機制：低鎂血癥通過影響甲狀旁腺激素水平誘導低鈣血癥，而低鈣血癥可導致凝血及血小板功能障礙[21]；同時，Mg2+可影響凝血因子的活性。有證據表明，雖在正常情況下Mg2+不參與凝血反應，但其在凝血反應中具有生理作用[24]。其主要表現：增強凝血因子Ⅷ對凝血因子Ⅸa的親和力，進而增強凝血因子Ⅹ的活力[21]；Mg2+通過轉錄因子/Ⅶa增強凝血因子Ⅹ的活力。研究證實，Mg2+和Ca2+的聯合可導致轉錄因子/Ⅶa的酶活性高于Ca2+的單獨使用[21]。

2.2.2??Mg2+影響血小板聚集??Jafari等[21]研究發現，Mg2+可抑制血小板聚集，其機制主要：①Mg2+可影響血小板表面性質并降低其聚集穩定性，對血小板在損傷部位的黏附作用產生不利影響；②Mg2+可抑制血小板致密顆粒釋放腺苷二磷酸、腺苷三磷酸等物質，進而影響血小板的活化、募集及聚集。

2.2.3??Mg2+與高血壓??研究顯示，高血壓與ICH患者HE相關[25]。Behrouz等[26]研究表明，低鎂血癥與較高的收縮壓相關。Mg2+降低血壓的機制主要為：①發揮Ca2+通道阻滯劑作用，抑制血管平滑肌的收縮；②Mg2+與Na+競爭血管平滑肌上的結合位點，增加前列腺素E的水平，協同K+誘導血管擴張；③腎素–血管緊張素–醛固酮系統與Mg2+相關，與血壓正常人群相比，腎素水平較高的高血壓患者的血清Mg2+水平明顯降低[21]。

2.2.4??Mg2+與全身炎癥反應??ICH由炎癥反應介導，而Mg2+在炎癥反應和免疫系統的調節中起重要作用[27]。研究證實，低鎂血癥可增加白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平，從而激活炎癥反應[28]。高水平的炎癥細胞可破壞人體血–腦脊液屏障，導致ICH后毛細血管的通透性增加，進而形成腦血腫[29]。

3??ABO血型

有研究認為，血型與凝血功能相關，非O型血的人群更易發生心肌梗死、腦血管缺血等事件[30]。O型血患者的血清血管性血友病因子和凝血因子Ⅷ水平較低，這種差異的30%可歸因于ABO血型，O型血是潛在的出血危險因素[30]。Johansson等[31]研究發現，ABO血型、血管性血友病因子與ICH風險無相關性。He等[32]研究發現，O型血的ICH患者更易出現HE，其可獨立預測HE的發生。Roh等[33]分析發現，B型血與HE相關。這一觀點與大多數研究觀點不一致，推測其原因可能為：①在其進行的研究中，對發病患者進行基線CT數據的收集延長至24h，而HE通常出現在發病后幾小時內，O型血患者在基線CT前便出現了HE，可能存在選擇偏差。②研究中的B血型患者具有更嚴重的腦損傷及更高的初始血壓，這也是發生HE的風險因素。③Cines等[34]研究發現，紅細胞可黏附于血管內皮并參與止血，說明雖然B型血血管性血友病因子的水平較O型血患者高，使患者處于較低的出血風險，但內皮細胞破裂后，B型血紅細胞無法黏附于內皮細胞，影響凝血功能進而導致HE的發生。另有研究表明，ABO血型患者在凝血方面的差異不僅通過血管性血友病因子/凝血因子Ⅷ體現，也可能通過黏附因子影響內皮–白細胞的相互作用[35]。

4??血腫形態模式

描述血腫形態變化的模型可預測HE。有研究應用表面規則（surface?regularity，SR）指數描述血腫的形態學改變，SR的取值范圍為0～1，值越小，血腫的形態越不規則；研究發現，出現HE患者的血腫SR指數<未發生HE的患者的SR指數，表明血腫形態越不規則，發生HE的風險越大[36-37]。

5??影像學征象

目前CT是診斷急性ICH的金標準，主要包括CT平掃和CT血管成像（CT?angiography，CTA）。

5.1??CT平掃征象

關于應用CT平掃征象預測HE發生的研究較多，主要有混雜密度征、黑洞征、島征、衛星征、低密度征和漩渦征?；祀s密度征、黑洞征和島征均有較高的特異度，但其敏感度較低。低密度征和漩渦征是否能預測HE的發生尚無明確定論。

5.2??CTA征象

Wada等[38]研究認為，CTA點征是指腦血腫區域內的微小增強灶。研究表明，出現點征的ICH患者發生HE的風險可增加8～9倍[39]。91%發生HE的ICH患者可在其CTA圖像上觀察到點征，點征是ICH患者發生HE的獨立預測因子[40]。目前點征的定義有3種：①血腫范圍內的高密度微小增強灶[41]；②出血范圍內一個或多個任意大小和形態的造影劑聚集區域、與血腫周圍正?；虍惓Ｑ茏咝胁贿B續且衰減率≥120HU[42]；③血腫邊緣的CTA圖像顯示蛇形或斑點狀造影劑密度，密度是血腫背景密度的2倍且不接觸血腫外的血管[43]。在一項薈萃分析中研究發現，上述3種不同定義檢測出的點征均顯示出與HE的相關性，其中第2種一定具有更高的相關性。

此外，CTA滲漏征和CT灌注成像（CT?perfusion?imaging，CTPI）點征也可預測HE的發生。研究發現，CTPI點征可檢測出動態點征，出現點征的頻率較CTA高，故預測結果具有較高的敏感性[44]。CTA滲漏征由Orito首次提出，是指在CTA動脈期和延遲期選取密度變化最大的區域，延遲期CT值較動脈期升高10%為陽性[45]。研究發現，CTA滲漏征預測HE的敏感性高于CTA點征[45]。

6??小結與展望

HE發生的中心環節是血–腦脊液屏障功能的損害，主要包括血–腦脊液屏障本身的損害及凝血功能的失調。炎癥指標、電解質、血腫自身的形態特點及影像學征象均可以獨立預測HE的發生，將上述幾個指標聯合構建預測模型可提高預測HE的準確性，這有待進一步研究。

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（收稿日期：2022–10–17）

（修回日期：2023–08–02）