小柴胡湯合桂枝茯苓丸對慢性光化性皮炎患者Th2/Th1 漂移的影響

張雪，張穎，江雪，史丙俊，劉毅，刁慶春

（1.三六三醫院，四川成都 610041；2.重慶市中醫院，重慶 400011）

慢性光化性皮炎（Chronic actinic dermatitis，CAD）是以光敏感為特征的一類疾病，多見于中老年男性，其發病機制與免疫失調、T 細胞功能障礙、紫外線、光敏物等因素有關[1]。Ko 等[2]研究表明，CAD 患者輔助性T 細胞2（Th2）/Th1 明顯高于健康人，最小紅斑量（Minimal erythema dose，MED）明顯低于健康人。呂靜等[3]研究表明，長波紫外線（UVA）和中波紫外線（UVB）與CAD 的發病密切相關；也有學者研究發現，CAD 患者伴有不同程度的免疫系統功能失調，且T 淋巴細胞參與CAD 的發病[4]。

CAD 的治療除一般的光防護外，西醫治療效果不理想，很難治愈或愈后容易復發，且不良反應多。在臨床應用上發現，經方小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療少陽挾瘀型CAD 療效確切[5]。為進一步探討其發病原因、機制及小柴胡湯合桂枝茯苓丸、硫唑嘌呤對CAD 療效，本研究選擇2020 年6 月—2021 年6 月重慶市中醫院皮膚科門診就診的80 例CAD 患者作為研究對象，隨機分為中藥組和西藥組，觀察2 組Th2/Th1 水平及臨床療效的變化，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020 年6 月—2021 年6 月在重慶市中醫院皮膚科就診的CAD 患者作為研究對象。入選標準：①所有患者至少由2 名副主任以上皮膚科醫師確診，西醫診斷符合《中國臨床皮膚病學》[6]《皮膚病學》[1]的診斷標準。中醫辨證為少陽挾瘀證，符合《傷寒論今釋》[7]《中醫十大類方》[8]《皇漢醫學》[9]相關辨證標準；②年齡>18 歲；③同意進行登記調查。排除標準：①患有其他自身免疫性皮膚??；②有認知障礙；③孕婦、兒童；④合并嚴重肝腎等器官損害。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究分組及一般資料 80 例患者隨機分為2 組，中藥組和西藥組各40 例。其中男性74 例（92.5%），女性6 例（7.5%），男∶女=12.33∶1；年齡46～82 歲，平均（61.5±11.2）歲；病程0.5～40.0 年，平均（8.91±13.52）年。大部分患者是體力工作者，多為農民、工人，常年戶外勞作。

1.3 治療方法 中藥組患者予以小柴胡湯合桂枝茯苓丸。中藥煎服方法：先用冷水將所有藥物浸泡20 min，水量以淹沒手背為準，大火燒開后，文火煎煮15 min 即可，第1 次煎煮后，把藥液倒出，然后再以同樣的方法煎煮第2 次，2 次的藥水混合在一起分3 次飯后30 min 服用，15 d 為1 個療程，共2 個療程。

西藥組患者口服硫唑嘌呤，0.1 g/d，15 d 為1 個療程，共2 個療程。所有病例皮損較厚者均予外擦糠酸莫米松軟膏（芙林），早晚各1 次。皮損不嚴重者均給予院內制劑“維生素E 乳”外用，每日2 次。視病情調整藥物用量。治療期間，15 d 和30 d 時，患者復診隨訪，觀察臨床療效，記錄藥物不良反應，督促患者每周復查血常規1 次，每個月復查肝腎功能1次。治療30 d 后對臨床資料匯總分析。

1.4 檢測指標及方法

1.4.1 MED 測定 所有患者治療前均使用上海希格瑪高技術有限公司-照射光源SUV-1000 日光紫外線模擬器進行MED 檢測，UVA-MED＜20 J/cm2則表示對UVA 敏感。

1.4.2 硫嘌呤甲基轉移酶（Thiopurine methyltransferase，TPMT）基因型檢測 西藥組治療前對所有患者進行TPMT 基因型檢測，其中包含4 種常見的突變基因：TPMT* 2、TPMT* 3A、TPMT* 3B 和TPMT*3C[10]。檢測結果陰性則予入西藥組進行口服硫唑嘌呤治療，TPMT 基因型檢測可以降低使用期間不良反應的發生率[11]，但僅檢測4 種常見的突變基因，故結果陰性者仍可出現骨髓抑制等不良反應。

1.4.3 血清Th2/Th1 水平檢測 所有于納入研究治療前和治療后15 d、30 d 取患者外周靜脈血2 mL，采用流式熒光法分析2 組外周血清中白細胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）含量，并計算Th2/Th1 比值（用細胞因子IL-4/2 表示），人Th1/Th2 亞群檢測試劑盒由江西賽基生物科技有限公司提供，操作過程按說明書進行，通過流式細胞儀分析復合物熒光的強度而檢測樣本中各因子的含量。

1.4.4 皮損嚴重程度評分 依據Ko 等[2]評分標準對患者皮損嚴重程度進行評估，分3 級，共240 分，0～80 分為輕度，81～160 分為中度，161～240 分為重度。

1.4.5 瘙癢視覺模擬（VAS）評分 對慢性光化性皮炎患者瘙癢嚴重程度進行評估，總分為0～10 分，0 分表示無瘙癢，10 分表示劇烈痛癢。

1.5 療效判定標準 痊愈：皮損完全消退，無明顯瘙癢；顯效：皮損面積減少50%以上，瘙癢明顯好轉；好轉：皮損面積減少50%以下，瘙癢略減輕；無效：皮損面積無明顯減少，瘙癢無明顯減輕[12]。有效率=痊愈率+顯效率。

1.6 統計學分析 采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；等級資料以例表示，采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 光生物學試驗結果 2 組CAD 患者的UVAMED 水平均降低，提示患者對UVA 更敏感。中藥組患者治療前UVA-MED 平均為（7.64±4.76）J/cm2，治療后平均為（7.67±4.79）J/cm2；西藥組患者治療前平均為（8.07±5.46）J/cm2，治療后平均為（8.12±5.57）J/cm2。2 組患者治療前后MED 比較差異無統計學意義（P＜0.05）。

2.2 TPMT 基因型檢測結果 西藥組基因型檢測均為陰性。其中有1 例患者TPMT 基因檢測陰性，但治療3 周后復查血常規顯示白細胞計數下降，立即停用硫唑嘌呤，予以地榆升白片對癥治療；1 例TPMT 基因型檢測陰性患者，服用硫唑嘌呤2 d 后出現全身疼痛、頭昏不適，停藥立即好轉，復查血常規無異常，未予特殊處理。該2 例患者均已退出本次試驗。表明TPMT 基因型檢測陰性者在使用硫唑嘌呤過程中仍有可能出現不良反應。

2.3 治療前后外周血中Th2/Th1 水平檢測結果 CAD患者治療前Th2/Th1 水平顯著高于正常水平，治療15 d 2 組Th2/Th1 水平與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療30 d 2 組均較治療前明顯降低，且中藥組Th2/Th1 水平下降程度較西藥組明顯（均P＜0.05），見表1。

表1 2 組治療前后Th2/Th1 水平比較（±s）

表1 2 組治療前后Th2/Th1 水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與中藥組比較，bP<0.05。

組別nTh2/Th1治療前治療后15 d治療后30 d中藥組 390.92±0.290.74±0.220.59±0.17a西藥組 370.88±0.190.70±0.160.64±0.16ab

2.4 2 組治療前后皮損嚴重程度評分比較 2 組CAD 患者中主要以中重度皮損患者為主。中藥組治療后皮損嚴重程度評分較治療前下降（分：50.38±23.12 比103.46±28.57）；西藥組治療后皮損嚴重程度評分較治療前亦降低（分：51.94±16.73 比101.30±39.90）。但2 組患者治療后皮損嚴重程度評分比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。

2.5 2 組治療前后VAS 評分比較 VAS 評分總分為10 分，2 組治療后VAS 評分均較治療前下降，且中藥組下降較西藥組明顯（P<0.05），見表2。

表2 2 組VAS 評分比較（分，±s）

表2 2 組VAS 評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與中藥組比較，bP<0.05。

組別n治療前治療后中藥組397.95±0.793.46±1.14a西藥組377.90±0.744.27±1.10ab

2.6 不良反應 西藥組有2 例服用硫唑嘌呤后出現明顯不良反應，患者已退出試驗，中藥組和西藥組均有1 例脫落病例（復診1 個月時失訪），故西藥組有效病例37 例，中藥組有效病例39 例。中藥組總有效率與西藥組比較差異無統計學意義，見表3、圖1。

圖1 4 例CAD 患者中藥組治療前后不同部位CAD 皮損表現對比圖

表3 2 組臨床療效比較

2.7 隨訪 患者定期復診1 個月后收集數據進行比較。治療期間西藥組有2 例患者口服硫唑嘌呤后有明顯不良反應，1 例患者出現白細胞下降，1 例患者出現全身疼痛、頭昏，不能忍受，2 例患者均立即停用硫唑嘌呤，且退出本次試驗。治療結束后1 個月再次復診時，中藥組有4 例復發（1 例在3 周左右時復發，3 例在4 周左右時復發），西藥組有9 例復發（4 例在2 周左右時復發，5 例在4 周左右時復發），西藥組復發時間更早。其中8 例患者病情反復與紫外線照射相關，因此，筆者認為本病的復發與日光照射密切相關。

3 討論

CAD 是一種慢性光敏性疾病，反復發作，治療過程漫長。有學者認為CAD 是在陽光作用下光敏感物質所致的遲發型超敏反應[13]。CAD 發病男性多于女性，本試驗入組的患者以中老年男性為主，約占92.5%。T 淋巴細胞是人體的主要免疫細胞，Th2/Th1 的失衡可導致免疫功能紊亂[14]。有研究表明，T細胞亞群與CAD 的發病密切相關，且CAD 患者免疫系統功能常有不同程度的紊亂[4]。

硫唑嘌呤是一種免疫抑制劑，可增加活化T 細胞的凋亡、減輕炎性反應，對慢性炎性反應和自身免疫性疾病效果明確，可通過抑制T 淋巴細胞從而調節免疫，則可用于治療CAD[3]。小柴胡湯和桂枝茯苓丸都來源于《傷寒雜病論》[15]。小柴胡湯和解少陽，桂枝茯苓丸能活血化瘀，兩方共用，可疏肝健脾、活血化瘀。肝主疏泄，肝氣不暢，肝旺則克脾，脾虛則易生痰濕，氣機運行失調，加之痰濕阻滯，則瘀血內生。因此臨床中兩方常合并使用。CAD 患者常見體型偏瘦，脾氣急躁，肌膚黃紅或甲錯，符合少陽挾瘀體質。方中柴胡疏肝泄熱，擅解少陽之邪；黃芩為臣，清熱瀉火，助柴胡使少陽之邪外透內清；半夏、生姜燥濕化痰、和胃降逆；黨參、大棗扶正祛邪；桂枝溫通經脈；茯苓健脾利水滲濕；芍藥和血養血；丹皮、桃仁活血化瘀；炙甘草調和諸藥。兩方合用，有疏肝泄熱，和解少陽，兼活血化瘀之效。且現代藥理學研究表明，小柴胡湯可以調節機體免疫、抗炎，下調TNF-α、IL-6、升高IL-10 水平，其作用機制可能與炎性介質的表達及免疫應答功能相關[16-17]。桂枝茯苓丸有調節機體免疫、降低IL-6、TNF-α 水平的作用[18]。兩方均有調節機體免疫功能的作用，通過對T 細胞亞群的調節達到治療CAD 的作用。

本研究通過比較2 種不同治療方案的臨床療效，結果顯示中藥組有效率87.18%，痊愈率64.10%，西藥組有效率86.49%，痊愈率54.05%，且中藥組與西藥組療效相當。雖然2 組均有不同程度復發，但西藥組復發時間早于中藥組，且硫唑嘌呤常容易出現嚴重的不良反應（如骨髓抑制），患者用藥前均要進行TPMT 基因型檢測，但仍不可避免有患者存在檢測外的基因突變可能。因此，即使無基因突變的患者在服用硫唑嘌呤后也可能出現嚴重的骨髓抑制或其他不良反應，故增加了使用硫唑嘌呤患者的顧慮使患者對藥物的依從性下降。故從整體考慮中藥組治療CAD 更優于西藥組。

CAD 的發病與紫外線和致敏物密切相關，本研究中大部分患者對UVA-MED 更加敏感，但治療前后MED 降低不明顯，可能與檢測間隔時間較短有關。CAD 臨床上很難徹底治愈，因此日常調護顯得尤為重要。對于長期戶外工作的中老年患者，應囑其嚴格避光，禁食導致光敏反應的藥物和食物，并加用羥氯喹、硫唑嘌呤、沙利度胺、激素和環孢素A等藥物治療。外用鈣調磷酸酶抑制劑、激素軟膏亦對治療有效。中醫治療方法多樣，在前期臨床觀察中發現，小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療少陽挾瘀型CAD 有良好的臨床療效[5]，故本試驗選用此方。綜上所述小柴胡湯合桂枝茯苓丸對CAD 確有效果，且比硫唑嘌呤更安全，患者接受度更高，值得在臨床上進一步推廣。