十二味菝葜顆粒治療尋常型銀屑病的病例對照研究

楊慶琪，吳燕，董海玲，劉芳，顧偉杰，施東雯，陳瑞萍，龐曉文

（空軍特色醫學中心，北京 100142）

銀屑病，我國古代文獻稱其為干癬、白疕和松皮癬，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病[1]?，F在醫家多將銀屑病分為血熱、血燥、血瘀3 種證型，認為銀屑病的病因病機為血熱與風燥合而為病，治療上多從血論治，重在涼血、活血、祛風；中醫治療銀屑病以辨證論治為主，與西藥相比雖然起效較慢，但不良反應小，遠期療效好，日益受到廣大患者的歡迎并被國內外醫學界重視。銀屑病病程長，治愈后為防止復發還需鞏固用藥，這就需要不良反應小、長期服用對身體傷害較小的藥物[2-6]。因此，國內外醫學界都重視對天然藥物的開發應用。本研究采用臨床病例隨機對照試驗方法，評價十二味菝葜顆粒治療尋常型銀屑?。≒V）的效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選擇2017 年9 月—2018 年6 月就診于空軍特色醫學中心皮膚科的49 例PV 患者作為研究對象，按隨機數字表法分為研究組和對照組，本研究經我院倫理委員會批準同意，且均經患者及其家屬知情同意，并簽訂知情同意書。共納入PV 患者49 例（男性28 例，女性21 例）；其中研究組（給予十二味菝葜）29 例（其中男性17 例，女性12 例），年齡19～62 歲；對照組（給予克銀丸）20 例（其中男性11 例，女性9 例），年齡23～65 歲；2 組性別、年齡、體質量指數（BMI）、治療前銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2 組間一般情況的比較（±s）

表1 2 組間一般情況的比較（±s）

組別n 性別[例（%）]平均年齡（歲）BMI（kg/m2）治療前PASI（分）研究組對照組χ2/t P 29 29男性女性17（58.6） 12（41.4） 38.50±14.12 23.50±4.02 8.70±4.47 11（55.0） 9（45.0） 35.62±12.57 22.99±3.53 11.13±6.54 χ2=0.63t=0.75t=-0.45t=1.54 0.800.460.650.13

1.1.2 診斷標準 西醫診斷參照中華醫學會編著的《臨床診療指南皮膚病與性病學分冊》[7]，診斷為PV，典型臨床表現為粟?；蚓G豆大小紅色丘疹、斑丘疹或斑塊，可融合成片，邊界清楚，周圍有炎性紅暈，浸潤顯著，表面覆厚層銀白色鱗屑，輕輕刮除鱗屑，可見一層淡紅色半透明薄膜（薄膜現象）；刮除薄膜后出現點狀出血（Auspitz 征）。皮疹形態多樣，可為點滴狀、錢幣狀、地圖狀和蠣殼狀等。

中醫證候診斷標準參照《中醫外科學》[8]血熱證：具備以下全部主癥即可診斷，可見次證。主證：①皮損顏色鮮紅；②新出皮疹不斷增多或迅速擴大；③原有皮損肥厚浸潤或浸漬；④舌質紅或絳，苔薄黃。次證：①心煩易怒；②咽部充血、疼痛，扁桃體腫大；③自覺瘙癢；④便干溲赤；⑤脈弦滑或數。

1.1.3 納入標準 ①年齡18～85 歲的受試者；②西醫診斷符合PV，中醫辨證為血熱證；③自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 ①非尋常型、非血熱證銀屑??；②近3 個月內曾系統使用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑、維甲酸類藥物，近2 周內外用強效或超強效糖皮質激素、蒽林、維生素D3 衍生物、維甲酸類藥物，或者紫外線光療等；③有嚴重的、進展性的或未控制的腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺部、心臟、神經、精神或腦部疾病的癥狀或體征；④丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）＞2 倍正常參考值上限值，或外周血白細胞計數（WBC）＜3×109/L，或血小板計數（PLT）＜100×109/L，或血紅蛋白（Hb）＜80 g/L；⑤3 個月內計劃懷孕、正處于哺乳期婦女或計劃做父親；⑥研究者認為不適宜參加該試驗的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組給予口服十二味菝葜顆粒20 g/次，每日2 次；對照組給予克銀丸10 g/次，每日2 次。

1.2.2 試驗用藥 研究組給予十二味菝葜顆粒（組成：菝葜6 g、土茯苓6 g、槐花4.5 g、白花蛇舌草4.5 g、半枝蓮4.5 g、北豆根3 g、生地黃10 g、丹參10 g、蓼大青葉4.5 g、苦參3 g、薏苡仁5 g 和甘草3 g），由本院藥學部制劑室提供（菝葜、土茯苓、槐花、白花蛇舌草、半枝蓮、北豆根、生地黃、丹參、廖大青葉、苦參、薏苡仁、甘草為中藥飲片），顆粒裝入PVC 包裝中，熱壓封裝，即得成品每袋10 g，每日2 次，每次20 g，飯后服用。

對照組選用克銀丸（組成：土茯苓30 g、拳參30 g、白鮮皮30 g 和北豆根10 g，國藥準字Z11020013），每袋10 g，每日2 次，1 袋/次。

1.2.3 干預時間 進行為期4 周的治療，治療期間每周復診，進行皮損嚴重程度和用藥的評估，并發放藥品。

1.3 療效評價標準及觀察指標

1.3.1 臨床療效評價標準 主要療效指標為PASI、皮膚病生活質量指數（DLQI）評分。

依據PASI 評分標準對患者治療前后癥狀改善情況進行評分。療效指數＝（治療前PASI 評分-治療后PASI 評分）/治療前PASI 評分×100%。治愈：療效指數≥90%，顯效：60%≤療效指數＜90%，好轉：30%≤療效指數＜60%，無效：療效指數＜30%?？傆行室灾斡始语@效率計算。

1.3.2 安全性指標 于治療前和停藥后檢查患者的血常規、尿常規、肝功能2 項、腎功能2 項、血壓、體溫、脈搏。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用成組t 檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗；不符合正態分布用中位數（四分位數）[M（QL，QU）]表示，采用非參數檢驗進行組間比較。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價指標

2.1.1 PASI 的比較 研究組PASI 療效指數明顯高于對照組，差異有統計學意義（Z=7.67，P＜0.05），見表2。

表2 2 組PASI 療效指數比較

2 組臨床療效比較差異無統計學意義（χ2=3.11，P=0.21，P＞0.05），可認為等效，見表3。

2.1.2 DLQI 的改善情況 2 組治療前后各時間點DLQI 評分比較差異無統計學意義（Z=0.21，P=0.31，P＞0.05），見表4。

表4 2 組DLQI 改善情況比較 分，M（QL，QU）

2.2 安全性分析 研究組治療后ALT、AST、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總膽紅素（TBIL）和γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）均在正常參考值范圍內。對照組出現1 例藥物性肝損傷，其余患者ALT、AST、BUN、Cr、TBIL、γ-GT 均未見明顯異常。

3 討論

銀屑病是一種有遺傳背景，同時由環境因素等誘發的免疫功能介導的炎癥性皮膚病，患者存在不同程度的先天免疫紊亂和免疫系統破壞，其發病機制尚未闡明，根據中醫辨證將PV 分為血熱證、血虛證、血瘀證，分別與西醫的進行期、靜止期、退行期相對應[9]。朱其杰教授根據多年臨床經驗，認為治療銀屑病可從“血”論治，亦可從“心”論治[2]。心主血脈、主神明，心氣虛則無力推動血液運行，心氣郁滯則氣血壅滯、心火旺盛則耗傷陰血，最終導致肌膚失養。銀屑病易纏綿反復，部分患者在感受風邪、寒邪后皮疹復發和加重，因此徐立鵬等[3]根據《黃帝內經》中痹癥和伏邪理論，在五體痹、五臟痹基礎上提出從臟腑風濕角度論治銀屑病，當風寒濕邪從肌表、肺衛、腸等途徑侵襲人體，伏留體內，表現于皮膚可出現紅斑、水皰、干燥皮疹等皮損表現?！吨T病源候論》將銀屑病的病機概括為“皆是風濕邪氣，客于腠理，復值寒濕與血相博所生，若其風毒氣多、濕氣少，則風沉入深，故無汁，為干癬也”[10]。

本研究十二味菝葜顆粒由菝葜、土茯苓、丹參和半枝蓮等十二味中藥組成，是我院皮膚科蔡瑞康教授以湯劑長期應用于臨床，有較好的臨床基礎，考慮到患者的依從性，依據宜病宜藥原則，將其經過濃縮提取制成顆粒劑，同時通過隨機開放性陽性藥物對照研究評價該藥治療PV 的有效性和安全性[11]。本方以菝契和土茯苓共為君藥，兩藥合用有祛風利濕、解毒消癰之功效，白花蛇舌草、半枝蓮和北豆根清熱解毒，槐花、生地黃、丹參和蓼大青葉清熱涼血散血，共為臣藥；苦參和薏苡仁燥濕止癢，為佐藥；甘草調和諸藥，免傷脾胃，以為使藥。

現代藥理研究表明，菝契和土茯苓中的主要成分為落新婦苷（AT），化學名為2R，3R-花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷[14-15]。AT 有顯著的選擇性免疫抑制作用，可以誘導移植排斥反應中活化T 細胞的凋亡，而不影響正常的T 細胞[13]。菝葜發揮藥理作用的主要成分是甾體皂苷類、黃酮類、酚類、苷類、芪類和有機酸類等化學成分，隨著研究的深入表明菝葜中含有菝葜素、白藜蘆醇、山奈酚-7-Oβ-D-葡萄糖苷、柚皮素等多種活性成分[12]，同時有抗癌、抗炎、抗氧化、降血脂、活血化瘀、免疫抑制、抗衰老和神經保護等作用[13]。

克銀丸處方來源于中國中醫科學院廣安門醫院朱仁康大夫，該藥以土茯苓30 g、拳參30 g、白鮮皮30 g 和北豆根10 g，制成的濃縮水蜜丸，有清熱解毒、祛風止癢的功效，主治血熱風燥型銀屑病，近5 年的國內銀屑病相關診療指南、專家共識均將克銀丸列為治療血熱證銀屑病的推薦中成藥[17-18]。

中藥復方優勢在于系統調控和協同作用，使其可以治療多因素復雜性疾病。中醫中藥治療PV 盡管與西藥相比起效較慢，本研究觀察1 個月療程的有效率為13.8%，其間未發現明顯不良反應，因此，中醫中藥治療PV 日益受到國內外醫學界的重視。隨機對照試驗用于臨床療效判定證據等級較高，但實際操作困難，尤其是在以辨證論治為精髓的中醫藥領域應用，仍有一定難度。一項回顧性研究表明，服用十二味菝葜飲湯劑6 個月，總有效率68.7%[18]，提示療效可能與療程有關，因此在今后針對中藥治療PV 的療效研究中，筆者認為應延長療程，以進一步評價其有效性。

本研究中出現1 例服用克銀丸2 周后出現藥物性肝損害，但該患者因違背方案同時使用其他治療PV 的藥物，因此不能判定其因果關系，但據國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫1988—2008 年3 月記錄，克銀丸導致消化系統疾病的病例報告共21 例，其中肝損害3 例，急性肝炎10 例，肝功能異常4 例[19]，熊鵬等[20]研究結果表明，克銀丸對正常大鼠肝功能生化指標及組織病理學并無顯著影響，但在免疫應激模型大鼠上卻可劑量依賴地引起急性肝損傷，提示克銀丸可引起免疫應激介導的特異質肝損傷。因此，遵循中醫辨證施治的治療原則，依法遣方用藥，講究個體差異，對于處在免疫應激狀態的PV 患者慎用克銀丸，有可能會減少肝損害的發生，提高用藥安全性。

本研究主要療效評價指標PASI 表明，十二味菝葜顆粒治療PV 優于克銀丸，用藥安全，為臨床應用提供了循證依據。