曲安奈德與CO2 點陣激光對增生性瘢痕患者療效的影響

鄭玉紅，王付勇，韓冬

（開封市中心醫院，河南開封 475000）

增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HS）為外科常見并發癥，多見于胸骨、肩三角肌、下頜及耳廓等部位，與正常瘢痕相比，HS 可呈不規則波浪形或繩索狀排列，可能與瘢痕深部膠原纖維增厚有關[1]。目前臨床上對于HS 的發病機制尚未完全闡明，認為HS出現可能與慢性炎性反應、成纖維組織及血管過度生成等因素有關[2-3]。為有效抑制瘢痕過度增生，本研究從治療HS 形成的原因入手，選擇曲安奈德聯合二氧化碳（CO2）點陣激光治療HS，通過抑制瘢痕周圍組織內成纖維過度生成及炎性反應而控制病情進展，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年9 月—2022 年9 月本院收治的68 例HS 患者作為研究對象按隨機數字表法將患者分為觀察組（給予曲安奈德聯合CO2點陣激光治療）與對照組（給予曲安奈德治療）各34例。觀察組中，男性17 例、女性17 例，年齡24～57歲，平均（40.25±1.85）歲；病程3～16 個月，平均（8.45±1.42）個月；瘢痕面積5～72 cm2，平均（52.85±5.65）cm2；對照組中，男性16 例、女性18 例，年齡25～57 歲，平均（40.19±1.74）歲；病程4～16 個月，平均（8.38±1.37）個月；瘢痕面積6～71 cm2，平均（52.78±5.72）cm2。2 組性別、年齡、病程、瘢痕面積等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.1.1 納入標準 ①符合《現代瘢痕學》[4]中關于HS 的診斷標準；②年齡＞18 歲；③HS 周圍皮膚無感染、濕疹；④HS 存在時間≥3 個月。

1.1.2 排除標準 ①近期使用過抑制瘢痕增生藥物；②處于妊娠或哺乳階段；③認知功能障礙。

1.2 方法 對照組給予曲安奈德治療。選擇醋酸曲安奈德注射液，并與2.0%利多卡因按照1∶1 混勻，以0.20 mL/cm2在瘢痕組織內注射，直至瘢痕稍微隆起呈蒼白色后停止，每周1 次，共治療6 次。

觀察組給予曲安奈德聯合CO2點陣激光治療。曲安奈德治療步驟同對照組；CO2點陣激光：采用UItraPulseEncore 超脈沖CO2點陣激光儀（美國Lumenis公司），參數設定：能量密度100～1 000 mJ/cm2，光斑直徑大小5 mm，點陣覆蓋率0.5%～25.0%，焦距100 mm，深度2.0 mm，每周1 次，共治療6 次。于曲安奈德注射完畢后30～60 min 再繼續進行CO2點陣激光治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：治愈為治療后瘢痕皮損處平整，無疼痛、瘙癢等癥狀，隨訪6 個月無復發；顯效為瘢痕面積＞3/4 軟化變平，無疼痛、瘙癢等伴隨癥狀；好轉為瘢痕面積＞1/2 軟化變平，伴有輕微疼痛、瘙癢；無效：瘢痕處無變化，甚至加重。②瘢痕血流灌注量和瘢痕厚度：于治療前和治療后6 個月采用美國MOOR LDⅠ2 型激光多普勒血流成像儀測定同一部位瘢痕組織內血流灌注量；同時采用德國西門子ACUSON NX2 彩色超聲診斷儀測定瘢痕厚度。③溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）[5]：于治療前和治療后6 個月采用VSS 量表評估瘢痕色澤（3 分）、厚度（4 分）、柔軟度（5 分）、血管分布（3 分），總分值為0～15 分，得分越高表示癥狀越嚴重。④實驗室指標：于治療前和治療6 個月采集患者靜脈血3 mL，離心半徑為10 cm，3 000 r/min 離心10 min 取上清液，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、IL-6、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子（EGF）水平。⑤不良反應和復發率：記錄2 組患者治療期間有無出現瘢痕紅腫、色素沉著、毛囊炎和皮膚萎縮等不良反應，并記錄2 組治療后6 個月的復發率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，行獨立樣本t 檢驗；分類變量例（%）表示，行χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組（χ2=5.314，P=0.021）。見表1。

表1 2 組總有效率比較

2.2 瘢痕血流灌注量、瘢痕厚度比較 治療前2 組瘢痕血流灌注量、瘢痕厚度比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組瘢痕血流灌注量、瘢痕厚度、VSS 評分均明顯低于對照組（均P＜0.001）。見表2。

表2 2 組瘢痕血流灌注量、瘢痕厚度比較（±s）

表2 2 組瘢痕血流灌注量、瘢痕厚度比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP>0.05；與對照組比較，bP<0.001。

組別n 瘢痕血流灌注量（PU）瘢痕厚度（cm）治療前治療后治療前治療后對照組 34觀察組 34 85.25±12.65 71.25±10.02ab 0.35±0.14 0.12±0.04ab 84.98±12.71 78.61±10.78a 0.41±0.17 0.27±0.09a t P 0.0882.9161.5898.881 0.930.0050.117<0.001

2.3 VSS 評分 治療前，2 組瘢痕色澤、厚度、柔軟度、血管分布評分及總評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組瘢痕色澤、厚度、柔軟度、血管分布評分及總評分均明顯低于對照組（均P＜0.001）。見表3。

表3 2 組VSS 評分比較（分，±s）

表3 2 組VSS 評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，aP>0.05；與對照組比較，bP<0.001。

組別n 色澤厚度柔軟度血管分布總分治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 34觀察組 342.03±0.52 0.97±0.17ab 2.38±0.74 0.97±0.17ab 2.76±0.55 1.03±0.17ab 1.76±0.43 0.76±0.43ab 8.94±1.15 3.74±0.56ab 1.97±0.45 1.35±0.48a 2.29±0.80 1.53±0.51a 2.79±0.48 1.74±0.45a 1.79±0.41 1.05±0.24a 8.85±0.92 5.67±0.87a t P 0.494-4.3330.473-6.092-0.234-8.583-0.288-3.4830.348-10.828 0.623<0.0010.638<0.0010.815<0.0010.7740.0010.729<0.001

2.4 炎性因子比較 治療前，2 組IFN-γ、TNF-α、IL-2 和IL-6 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組IFN-γ、TNF-α、IL-2 和IL-6均明顯低于對照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 2 組炎性因子比較（ng/L，±s）

表4 2 組炎性因子比較（ng/L，±s）

注：與本組治療前比較，aP>0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別n IFN-γTNF-αIL-2IL-6治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組34觀察組3426.85±6.8515.23±4.31ab 17.19±4.054.71±1.05ab315.74±78.65185.32±42.05ab33.52±5.967.41±1.25ab 26.79±6.9220.19±5.14a17.23±4.097.65±1.48a315.80±78.74214.96±58.13a33.47±6.0513.38±2.31a t P 0.0364.3120.0419.4470.0032.4090.03413.254 0.971<0.0010.968<0.0010.9980.0190.973<0.001

2.5 血清TGF-β1、VEGF 和EGF 水平比較 治療前2 組TGF-β1、VEGF 和EGF 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后觀察組TGF-β1、VEGF和EGF 水平均明顯低于對照組（均P＜0.05）。見表5。

表5 2 組TGF-β1、VEGF 和EGF 水平比較（ng/L，±s）

表5 2 組TGF-β1、VEGF 和EGF 水平比較（ng/L，±s）

注：與本治療組前比較，aP>0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別n TGF-β1VEGFEGF治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組34觀察組34445.65±102.32218.45±45.96a235.45±84.69189.32±50.25a235.45±85.69179.15±47.14a 445.73±105.14342.32±49.85ab235.36±84.74219.78±62.85ab235.50±85.74211.25±68.78ab t P 0.00310.6530.0042.2070.0022.245 0.997<0.0010.9970.0310.9980.028

2.6 不良反應和復發率比較 觀察組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組復發率明顯低于對照組[5.88%（2/34）比26.47（9/34），P＜0.05]。見表6。

表6 2 組不良反應和復發率比較

3 討論

HS 為臨床常見良性腫瘤性疾病，通常發生在暴力創傷、皮膚燒燙傷或手術創傷后，即創面修復時可產生大量膠原蛋白和成纖維細胞，當膠原蛋白基因過度激活，成纖維細胞生長失控，則會導致真皮纖維化，并形成瘢痕[6]。其中HS 屬病理性瘢痕類型，隨瘢痕持續性增加可引發瘙癢、疼痛、痙攣等一系列臨床表現[7]。經流行病學調查，皮膚燒燙傷患者發生HS 高達91.00%[8]。故臨床上應引起重視。既往臨床上對于HS 常采用冷凍、壓迫和外科手術等方法治療，但療效差異較大，且較難控制HS 的發展。近年來，隨著臨床對HS 的不斷研究，提出瘢痕內注射曲安奈德療法，針對其作用機制分析表明，該藥物能通過抑制瘢痕周圍組織內成纖維細胞過度形成和膠原蛋白在瘢痕內沉積而緩解瘢痕持續性增生所引發的瘙癢、疼痛等臨床癥狀，但曲安奈德屬糖皮質激素類藥物，大劑量使用可能會引發皮膚萎縮、色素沉著和毛囊炎等不良反應，而小劑量可能無法達到理想治療效果[9-10]。

研究顯示，僅采用一種方法治療HS 較難控制其病理性發展趨勢，并且容易復發，而綜合性治療有望取得顯著療效，以及更好地控制瘢痕持續性增生[11]?；诖它c，本研究在曲安奈德治療的基礎上給予CO2點陣激光，即實施曲安奈德聯合CO2點陣激光治療的觀察組，總有效率94.12%，顯著高于給予曲安奈德單純治療的對照組（73.53%）；與林琳等[12]研究結果“聯合組總有效率高于曲安奈德組（96.97%比75.00%）”基本一致，由此可見曲安奈德聯合CO2點陣激光治療效果顯著。其中，CO2點陣激光是利用發射高能激光脈沖作用于深層皮膚組織中的水分子而啟動皮膚重新修復程序，即通過刺激深層皮膚組織中的水分子，使其氣化并轉化為硫化氫，促使生理膠原蛋白重排、纖維重新分布，進而對全層皮膚進行重塑及再生修復[13-14]；也能通過抑制成纖維細胞過度生長或促進已形成的成纖維細胞凋亡而減少膠原蛋白合成，達到消除瘢痕目的[15]。故觀察組瘢痕厚度與VSS 評分中的色澤、厚度、柔軟度、血管分布維度評分及總評分均低于對照組，進一步佐證了上述方法聯合治療的有效性。

臨床研究表明，瘢痕持續性增生可伴隨新生血管生成，通過為病變區域提供充足血供及營養而進一步促進瘢痕組織的增大[16]。VEGF 為血管內皮細胞增殖調控因子，有促進血管形成、組織再生及創面修復的作用[17]。盡管血管形成能為創面愈合提供有利條件，但過多的血管生成極易造成瘢痕形成；TGF-β1 屬促纖維細胞因子，當皮膚受損，組織修復因子可在TGF-β1 趨化作用下聚集于創傷位置，通過促進成纖維細胞分裂、增殖，使膠原蛋白大量產生，并加快纖維連接蛋白及層黏連蛋白合成速度，但過度分泌可打破細胞外基質形成和降解能力平衡，通過使細胞外基質沉積，導致HS 發生[18]。EGF是由巨噬細胞、血小板或單核細胞分泌的小分子蛋白，在細胞生長、增殖及發育過程中有重要作用，即在皮膚受損時，能通過與細胞表面某些受體結合，活化受體分子內蛋白激酶，并通過增強結締組織的收縮能力，使創面愈合，但EGF 的高表達極易使細胞增殖作用失衡，導致創面愈合過度而形成瘢痕。本研究結果表明，2 組患者治療前TGF-β1、VEGF和EGF 水平均處于異常表達狀態，治療后上述指標均較治療前明顯下降，尤其是觀察組，可能是曲安奈德與CO2點陣激光聯合治療能進一步增強對成纖維細胞和新生血管的抑制，通過降低膠原蛋白生成，提高治療HS 的效果。

研究表明，HS 的發生可能與炎性因子、炎性反應持續作用數周，導致局部組織進行性損傷或修復有關[19]。其中HS 持續炎性反應主要集中于真皮網狀層，同時也是導致暴力創傷、皮膚燒燙傷愈后形成瘢痕的重要原因。本研究觀察到HS 患者血清IFN-γ、TNF-α、IL-2 和IL-6 水平增加，而這些炎性因子又能通過與相應受體結合促進上述TGF-β1表達，并通過產生大量膠原在創面沉積，使瘢痕進行性增長。經曲安奈德聯合CO2點陣激光治療后，觀察組患者IFN-γ、TNF-α、IL-2 和IL-6 水平較治療前明顯下降，且其下降幅度較對照組明顯，提示以上2 種方法聯合治療效果更為明顯，可能是通過抑制膠原纖維合成而減輕炎性反應。綜上所述，曲安奈德聯合CO2點陣激光治療HS 有較為理想的效果，不僅能改善瘢痕血流灌注，并且能降低炎性因子及TGF-β1、VEGF 的表達水平。