奧馬珠單抗聯合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效觀察

藍茜，張群梓

（金華市人民醫院，浙江金華 321000）

慢性蕁麻疹是一種以風團和（或）血管性水腫為主要特征的變態反應相關皮膚病，病因復雜，多由肥大細胞活化后脫顆粒介導[1-2]。慢性蕁麻疹在人群中的患病率為1%～1.5%，因其反復發作，纏綿難愈，臨床治療難度較大[3]。慢性蕁麻疹的一線治療方案為第二代非鎮靜抗組胺藥，枸地氯雷他定是常用的一線用藥，有抗炎、抗過敏、抗組胺的功效，起效迅速、生物利用率高，作用強而持久，且無心臟毒性和神經毒性，安全性高，該藥雖可有效緩解慢性蕁麻疹患者臨床癥狀，但其療效有限，在控制慢性蕁麻疹復發方面不甚理想[4-5]。

奧馬珠單抗是近年來蕁麻疹治療的重要進展，是和免疫球蛋白E（IgE）相互結合的靶向治療藥物，可抑制組胺誘導的皮膚反應，在慢性蕁麻疹的治療中有重要價值[6]。2014 年美國食品藥品管理局（FDA）批準奧馬珠單抗可用于治療慢性蕁麻疹，2017 年奧馬珠單抗在中國正式批準上市，可被作為慢性蕁麻疹的二線治療方案[7]。目前國內外研究表明，輔助性T 細胞1（Th1）/Th2 細胞因子在慢性蕁麻疹發病作用中的免疫證據，Th1 細胞通過釋放干擾素-γ（IFN-γ）等因子介導炎性反應有關的免疫應答，Th2細胞通過分泌白細胞介素-4（IL-4）等介導體液免疫[8-9]。由于目前奧馬珠單抗在國內上市時間有限，奧馬珠單抗在國內慢性蕁麻疹患者中的臨床數據仍然有限，奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹是否可進一步明顯增強臨床療效、改善IL-4 和IFN-γ 表達水平尚缺乏權威文獻支持，鑒于此，本研究特將114 例慢性蕁麻疹患者納入研究探討上述問題，以便為臨床治療慢性蕁麻疹提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月—2021 年3 月本院收治的114 例慢性蕁麻疹患者為研究對象，按隨機數字表法分為研究組和對照組各57 例。本研究經醫院倫理委員會審批通過。2 組性別、年齡、病程等基本資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2 組臨床資料比較

1.1.1 納入標準 ①符合《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》[10]中慢性蕁麻疹診斷標準；②年齡＞18 歲者；④無肝、腎等重要器官功能疾??；⑤對本研究知情同意。

1.1.2 排除標準 ①有吸毒史、藥物濫用史、植皮手術史；②合并惡性腫瘤、嚴重內分泌系統疾病、血液系統疾??；③伴有免疫缺陷、傳染性疾病、糖尿病、腎病及其他變態反應性疾??；④膽堿能性蕁麻疹、物理性蕁麻疹；⑤既往有光過敏疾病史；⑥合并梅毒、尖銳濕疣等其他皮膚疾??；⑦對治療藥物過敏；⑧處于妊娠期、哺乳期。

1.2 方法 所有患者治療期間飲食清淡、忌食辛辣等剌激性食物，不飲酒，睡眠充足，適度鍛煉。

對照組給予枸地氯雷他定（國藥準字H20060183，每片8.8 mg），每次1 片，每日1 次。

研究組在對照組基礎上皮下注射奧馬珠單抗（每支150mg），每4 周300mg，皮下注射每4 周1 次。

2 組均持續治療12 周后觀察效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀評分 參照《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》[10]，于治療前和治療后評估風團數目、風團直徑、瘙癢程度和持續時間，每項0～3 分，總分越低表示癥狀改善越明顯。

1.3.2 臨床療效評價 參照《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》[10]，評價2 組治療后臨床療效：治愈為瘙癢、風團等癥狀消失，臨床癥狀評分減少≥90%；顯效為瘙癢、風團等癥狀明顯改善，臨床癥狀評分減少≥60%且＜90%；好轉為瘙癢、風團等癥狀好轉，臨床癥狀評分減少≥20%且＜60%；無效為瘙癢、風團等癥狀未見明顯減輕甚至惡化，臨床癥狀評分減少<20%?？傆行剩剑ㄖ斡龜担@效例數＋好轉例數）/總病例數×100%。

1.3.3 免疫功能變化情況 于治療前后取空腹靜脈血3 mL，肝素鈉抗凝，使用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司的FACSCalibur 型）及其配套試劑盒檢測全血中Th1（CD3、CD8 和IFN-γ 陽性）、Th2（CD3、CD8 和IL-4 陽性）、調節性T 細胞（Treg）（CD3、CD4、CD25 和FoxP3 陽性）、Th17 細胞（CD3、CD8 和IL-17 陽性）比例，計算Th1/Th2 和Th17/Treg 比值。

1.3.4 血清炎性因子變化情況 于治療前后空腹取靜脈血，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定IgE、IL-4 和IFN-γ 水平，試劑盒購自美國Sigma 公司。

1.3.5 不良反應及復發情況 觀察2 組治療期間皮膚出現紅斑、脫屑、刺痛及發熱、頭暈、頭痛和惡心嘔吐等發生情況。

治療后隨訪6 個月，統計痊愈患者復發情況，將其與治療前比較，治療后臨床癥狀評分降低< 90%記為復發。

1.4 統計學分析 用SPSS18.0 統計軟件進行數據分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床癥狀評分 2 組治療后臨床癥狀評分均低于治療前（均P<0.05），研究組治療后臨床癥狀評分低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 2 組臨床癥狀評分情況（分，±s）

表2 2 組臨床癥狀評分情況（分，±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別n臨床癥狀評分治療前治療后對照組5710.97±1.785.17±0.81a研究組5711.52±1.894.02±0.75a t 1.5997.865 P 0.1130.000

2.2 2 組臨床療效 研究組總有效率高于對照組（χ2=4.653，P＜0.05），見表3。

表3 2 組臨床療效比較

2.3 2 組免疫功能變化 2 組治療后Th1/Th2 和Th17/Treg 均低于治療前（P<0.05），研究組治療后Th1/Th2 和Th17/Treg 均低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 2 組治療前后免疫功能相關指標變化狀況 （±s）

表4 2 組治療前后免疫功能相關指標變化狀況 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別nTh1/Th2Th17/Treg治療前治療后治療前治療后對照組57 6.02±1.04 4.98±0.81a 5.91±0.98 4.82±0.68a研究組57 6.31±1.12 4.63±0.72a 5.73±0.92 4.53±0.71a t 1.4332.4381.0112.227 P 0.1550.0160.3140.028

2.4 血清學指標變化情況 2 組治療后IgE 和IL-4均低于治療前，IFN-γ 均高于治療前（均P<0.05），研究組治療后IgE 和IL-4 均低于對照組，IFN-γ 均高于對照組（均P<0.05），見表5。

表5 2 組治療前后血清學指標變化比較（±s）

表5 2 組治療前后血清學指標變化比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別nIgE（RU/L）IL-4（ng/L）IFN-γ（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組57122.85±23.5460.70±9.94a53.17±10.0429.68±4.42a4.58±0.7711.31±1.57a研究組57120.51±21.4848.95±8.07a55.01±9.2725.23±4.13a4.69±0.8412.84±1.73a t 0.5546.9291.0175.5540.7294.944 P 0.5800.0000.3120.0000.4680.000

2.5 藥物安全性 2 組總不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.152，P>0.05），見表6。

表6 2 組藥物不良反應發生情況

2.6 2 組慢性蕁麻疹復發情況 研究組復發1 例（3.03%，1/33），對照組復發3 例（13.04%，3/23），2 組慢性蕁麻疹復發率比較差異無統計學意義（χ2=2.049，P=0.152）。

3 討論

慢性蕁麻疹屬于變態反應性皮膚病，其病因復雜，多為肥大細胞活化導致，肥大細胞廣泛分布于機體與內外環境交界位置，可表達大量感知各種內部及外界危險因素的受體，例如細菌、真菌、食物、藥物過敏原等，任何可以活化肥大細胞的信號都可能造成肥大細胞活化，肥大細胞活化后釋放組胺和炎性介質如血小板活化因子和細胞因子等，與神經相應受體結合導致瘙癢，與血管受體結合造成血管擴張、血漿外滲，造成風團和血管性水腫等臨床表現，炎性因子和趨化因子還可募集和活化大量其他炎性細胞，促進慢性蕁麻疹的發生[11]。枸地氯雷他定是治療慢性蕁麻疹的常用藥物之一，雖短期內可取得一定療效，但長期使用可耐藥，且停藥后病情易復發，難以取得良好預后[12]。奧馬珠單抗是近年來用于治療蕁麻疹的新型藥物，目前已有多個國際Ⅲ期臨床試驗顯示奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹可明顯改善患者生活質量，長期用藥安全性良好[13-14]。Th1細胞主要介導人體炎性反應，Th2 細胞主要參與體液免疫應答作用，2 種細胞相互作用共同調節機體的免疫功能，與慢性蕁麻疹的發生關系密切[15]。目前臨床將IFN-γ 和IL-4 水平作為判斷Th1/Th2 細胞亞群漂移情況的主要代表因子，探討奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的療效及對IL-4 和IFN-γ 水平的影響，可為奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹提供更多數據支持。

本研究顯示，2 組治療后臨床癥狀評分均低于治療前，研究組治療后臨床癥狀評分明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組，提示奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹可增強治療效果。奧馬珠單抗屬于重組人源化抗IgE 單克隆抗體，可與人體游離IgE 結合形成三聚體或六聚體，抑制游離IgE 與肥大細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞等的結合，從而發揮作用；奧馬珠單抗可降低效應細胞表面IgE 受體的表達，增加細胞膜穩定性，改善慢性蕁麻疹患者臨床癥狀；奧馬珠單抗與游離IgE 形成過量奧馬珠單抗-IgE 復合物，可競爭性地與雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）、甲狀腺過氧化物酶等自身抗原結合，阻斷自身抗原作用于肥大細胞或嗜堿粒細胞，中斷變態反應性過程，改善真皮層水腫、風團等癥狀，進而增強臨床療效。Fok 等[16]研究顯示，奧馬珠單抗可能抑制B 淋巴母細胞及記憶B 細胞表面膜IgE 表達，誘導B 細胞無反應性，抑制分泌IgE 的漿細胞形成，使IgE 合成減少。

慢性蕁麻疹患者因過敏原刺激肥大細胞脫顆粒釋放組胺造成血管通透性增強，促進Th2 主導的保護性應答向Th1 主導的破壞性應答轉變，打破患者免疫細胞炎性因子動態平衡，免疫細胞損傷，患者抑制炎性反應能力降低，Th1/Th2 失衡。Treg 可免疫抑制T 細胞及抗原呈遞細胞功能，有免疫調節、維持免疫耐受的重要作用；Th17 細胞通過分泌炎性細胞因子介導人體中性粒細胞的活化過程，促進炎性反應；Treg/Th17 維持動態平衡對人體免疫防御、免疫穩定有重要價值。本研究顯示，2 組治療后Th1/Th2和Th17/Treg 均低于治療前，研究組治療后Th1/Th2和Th17/Treg 均低于對照組，提示奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹可改善患者免疫功能，可能是因為奧馬珠單抗可促進IgE 與IgE 受體解離，抑制IgE介導的信號通路激活，進而抑制下游炎性反應進程，改善慢性蕁麻疹患者免疫細胞水平[17]。

CD4+T 細胞被慢性蕁麻疹抗原激活后Th1 分泌IFN-γ 等細胞因子，Th2 細胞分泌IL-4 等因子，IL-4可誘導B 細胞產生IgE，促進肥大細胞、嗜堿粒細胞脫顆粒釋放組胺和白三烯等炎性介質，進而介導Ⅰ型變態反應發生。IFN-γ 有免疫調節作用，可抑制IL-4 介導的IgE 產生過程。本研究顯示，2 組治療后IgE 和IL-4 均低于治療前，IFN-γ 均高于治療前，研究組治療后IgE 和IL-4 均低于對照組，IFN-γ 均高于對照組，說明奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹可抑制IgE 合成，抑制炎性反應，與2 組Th1/Th2、Th17/Treg 變化趨勢相互印證。隨訪期間研究組復發1 例，對照組復發3例，2 組慢性蕁麻疹復發率比較差異無統計學意義，推測可能與隨訪時間短有關，后期需延長隨訪時間進一步驗證。Tonacci 等[18]研究表明，奧馬珠單抗治療后復發的蕁麻疹患者再次給予奧馬珠單抗治療仍有較高的療效。

綜上所述，奧馬珠單抗聯合抗組胺藥物枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹可明顯改善臨床癥狀和免疫功能，增強治療效果，抑制IgE 合成及炎性反應，且安全性良好。受時間、精力、人員等情況限制，本研究樣本量有限且未長期隨訪患者預后情況，后續研究將開展多中心、大樣本量的研究，并隨訪患者長期預后情況。