紅細胞分布寬度與惡性腫瘤患者預后的相關性

江瓊芝 曾煥城 張任棟

作者單位：515100 廣東汕頭，汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院放療科（江瓊芝），乳腺中心（曾煥城、張任棟）

2022 年國家癌癥中心發布的數據顯示，2016 年我國約有406.4 萬例新發癌癥病例和241.35 萬例新發癌癥死亡病例，肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌是最常見的五種癌癥，占癌癥新發病例總數的57.4%。肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌和食道癌是癌癥死亡的五大主要原因，占癌癥死亡總患者數的69.3%。我國癌癥粗發病率為293.91/10 萬，年齡標準化發病率為186.46/10 萬；粗病死率為174.55/10 萬，年齡標準化病死率為105.19/10 萬［1］。因此，惡性腫瘤是嚴重的社會和醫療負擔，預測和評估對惡性腫瘤患者至關重要。

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映循環紅細胞大小多樣性的指標，已成為反映老年人群系統性炎癥和營養不良的生物標志物［2］。RDW 反映了紅細胞體積的異質性程度，一般用于實驗室血液檢測中對貧血的鑒別診斷。最新研究也表明，紅細胞不均態在心血管疾病、靜脈血栓栓塞、癌癥、糖尿病、社區獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肝腎衰竭等疾病以及其他急性或慢性疾病中很常見［2］。張娟等［3］研究表明，RDW 為早期糖尿病腎病的獨立危險因素。劉秀瑰［4］研究顯示，RDW 可作為兒童早期鐵缺乏癥的篩查指標。RDW現已被認為是一般人群死亡的一個重要而獨立的危險因素，RDW 值升高被認為是潛在的生物和代謝失衡的附帶現象。因此，對RDW 的評估意義遠遠不止貧血的鑒別診斷［5］。

目前關于RDW 與惡性腫瘤患者預后的相關性研究仍不足。本研究基于MIMIC Ⅳ數據庫，對符合納入標準的6 235 例惡性腫瘤患者的臨床資料進行回顧和分析，探討RDW 與惡性腫瘤預后的相關性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1實驗設計 本研究為回顧性觀察性研究，數據來自于MIMIC Ⅳ數據庫（2.1 版本）。MIMIC Ⅳ數據庫包含了貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）2008—2019 年所有重癥患者的臨床信息。相關數據獲得麻省理工大學倫理委員會的審批，由于數據進行去姓名化和結構化處理，針對患者的知情同意和告知被豁免。作者通過美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）的保護人類研究參與者（Protecting Human Research Paricipants，PHRP）課程學習及考核，并獲得證書（編號：58328195）。作者通過pg Admin 4 和Postgre SQL9.6 軟件對結構化時間進行提取。

1.2目標人群篩選 MIMIC Ⅳ數據庫包含了來自2008—2019 年73 141 例患者的住院信息。我們針對重復住院的患者，僅保留其首次住院的臨床數據。依據納入和排除標準，提取出6 235 名具有惡性腫瘤診斷的患者，并將其納入最終研究。見圖1。

圖1 目標人群篩選流程圖

1.3變量篩選 采用國際疾病分類編碼（International Classification of Diseases，ICD）篩選患者并發癥，包括高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟疾病、肝臟損傷、貧血。記錄患者入院首日的生命體征，計算常規化驗室檢查指標的均值作為基線數據。疾病嚴重度指標以患者入院時的序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）表示。篩選出患者住院期間的所有RDW 值，并分別計算其首次化驗結果、最大值、最小值和平均值。

1.4結局指標 本研究的首要結局指標為1 年全因病死率，次要結局指標包括28 d、90 d、住院期間和重癥監護病房（intenstive care unit，ICU）住院期間的全因病死率，以及住院天數和ICU 住院天數。

1.5缺失值和異常值處理 對于缺失值，若缺失比例小于10%，采用均值或中位數進行填充；若缺失比例超過10%，則予以剔除。對于異常值，使用Stata 的Winsor 2 語句進行校正，將＜1%和＞99%的異常值均替代為1%和99%位數。

1.6統計學分析 對于計量資料檢測數據的分布情況，正態分布的計量資料以均值±標準差（±s）形式表示，并采用獨立樣本t檢驗進行統計分析；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）〔M（QL，QU）〕表示，采用秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗法進行統計分析。通過受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線）評估各指標對預后的預測價值，以最大約登指數的截斷值作為RDW的截斷值。利用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）描繪RDW 水平變化與患者1 年全因病死率的相關性。傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）用于匹配組間潛在混雜因素的差異，減少基線偏倚。本研究采用1∶1 無放回抽樣的巢式匹配方式進行數據匹配，卡鉗值設為0.02。依據以下變量差異對數據進行亞組分析，以進一步驗證結果的穩定性，并尋找潛在的中介因子：年齡（以均值為分界線）、性別、貧血、SOFA 評分（以中位數為分界線）。

2 結果

2.1基線資料 共納入6 235 例惡性腫瘤患者，依據患者1 年生存情況分為存活組（3 079 例）和死亡組（3 156 例）。死亡組患者年齡明顯大于存活組（P＜0.05），兩組性別比例差異無統計學意義（P＞0.05）。死亡組由急診入院患者明顯多于存活組（P＜0.05）。與存活組比較，死亡組患者合并心力衰竭、慢性腎臟疾病、貧血的比例均更高，而存活組合并高血壓比例明顯高于死亡組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。存活組的血紅蛋白、血鈉水平均明顯高于死亡組，但血肌酐、血鉀水平均明顯低于死亡組。死亡組的首次RDW、最高RDW、最低RDW 以及平均RDW 均明顯高于存活組（均P＜0.05）。見表1。

2.2RDW 與患者1 年全因病死率的相關性 RCS分析結果顯示，隨著RDW 水平增高，惡性腫瘤患者的1 年全因死亡風險逐步增高。以15.1%為界，RDW 超過該值與患者1 年全因死亡相關〔優勢比（odds ratio，OR）＞1〕。ROC 曲線分析結果顯示，RDW 對預測惡性腫瘤患者1 年全因死亡有較高價值，ROC 曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.660，95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）為0.647～0.674，敏感度為59.7%，特異度為64.8%，最佳截斷值為14.95%。見圖2。

圖2 RDW 預測惡性腫瘤患者1 年全因病死率的RCS 曲線（2A）及ROC 曲線（2B）

以15.0%作為RDW 的分組依據，將惡性腫瘤患者分為高RDW（≥15.0%）組和低RDW（＜15.0%）組，比較兩組患者的結局指標。結果顯示，高RDW 組患者的1 年全因病死率明顯高于低RDW 組（62.21%比37.69%，P＜0.001）。28 d、90 d、住院期間和ICU住院期間病死率亦為相同趨勢，高RDW 組患者的病死率均更高（均P＜0.05）。見表2。

表2 高RDW 與低RDW 患者的預后指標比較

2.3PSM 匹配結果 Logistic 回歸分析結果提示，RDW 水平增高1%會導致惡性腫瘤患者1 年全因死亡風險增加16%（OR值為1.16，95%CI為1.13～1.19，P＜0.001）。見表3。

表3 基于Logistics 回歸模型評估RDW 對惡性腫瘤患者1 年全因病死率的影響

通過PSM 匹配各基線參數水平減少偏倚，結果可見，除白細胞計數、血紅蛋白外，兩組其余各基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。白細胞計數的組間偏倚降低75.1%，血紅蛋白的組間偏倚降低91.7%。在PSM 匹配后隊列中，高RDW 組患者的1 年全因病死率明顯高于低RDW 組（54.61%比43.32%，P＜0.01）。所有病死率指標及住院天數的變化與原始隊列保持一致（均P＜0.05）。見表4。

表4 傾向性評分匹配后不同RDW 水平患者的基線資料與結局指標比較

2.4亞組分析 亞組分析結果可見，在未校準（圖3A）和校準（圖3B）潛在混雜因素的模型中，所有亞組結果均提示患者RDW 水平增高是導致惡性腫瘤患者1 年全因死亡風險增加的獨立危險因素（均OR＞1，P＜0.05）。結果表明，在未校準混雜因素的模型中，性別和貧血是影響RDW 和惡性腫瘤患者死亡的中介因子（P＜0.05），而對混雜因素進行匹配后，這種中介作用不顯著。

圖3 RDW 預測惡性腫瘤患者1 年全因病死率亞組分析的原始模型（3A）及校正模型（3B)

3 討論

本研究結果顯示，血液RDW 水平的增高與惡性腫瘤患者的不良預后相關。高水平RDW 與更高的病死率和更多的并發癥相關，RDW水平與惡性腫瘤患者的1 年全因病死率呈線性正相關。RDW≥15%是惡性腫瘤患者的1 年全因死亡的獨立危險因素?；贚ogistics 回歸模型，未校正前，RDW 每增高1%可提高惡性腫瘤患者25%的1 年全因死亡風險，矯正后，RDW 每增高1%可提高惡性腫瘤患者16%的1 年全因死亡風險。性別和貧血似乎是RDW 和患者死亡率的中介因子?？傮w而言，本研究結果提示，血液RDW 具有成為惡性腫瘤患者預后預測因子的潛質。

1979 年，Bessman 和Feinstein 首先發現RDW 在地中海貧血和缺鐵性貧血引起的小細胞性貧血患者中水平不同，因此將RDW 作為診斷輔助手段［6］。RDW 是血常規檢測中的常規指標，廣泛用于區分不同類型的貧血［7］。RDW 作為一種易于測量的系統炎癥反應標志物，已被確定作為新的判斷多種病理生理狀況的預后因素，包括心血管疾病和炎癥［8］。付江泉等［9］研究表明，RDW 可用于評估腹腔膿毒癥患者的預后,其預測價值大于急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、Lac、PCT 等傳統評價指標。因此，RDW 不只用于鑒別不同類型貧血，也可為判斷慢性病、惡性血液病和實體腫瘤等疾病的預后提供指導意義。

惡性腫瘤因其慢性發展和致命傾向的特點，已成為我國患者死亡的主要原因之一。由于經濟的快速發展、民生的改善和致病因素的改變，惡性腫瘤流行病學在過去幾十年里發生了巨大的變化。近年來，惡性腫瘤患者的5 年生存率顯著提高。然而實體瘤中，肝癌尤其是胰腺癌的預后仍然極差。惡性腫瘤發生發展中的危險因素包括感染病原體、吸煙、飲酒、肥胖、不健康的飲食習慣、營養不良和體力活動不足等。我國政府為減輕惡性腫瘤負擔做出了不懈努力，包括癌癥宣傳教育以及對癌癥早篩項目的投資［10］。

近年來，RDW 逐漸成為公認的許多惡性腫瘤的獨立預后因素，包括肺癌［11］、胃癌、結直腸癌［12］、乳腺癌［13］、前列腺癌［14］，以及幾種類型的血液惡性腫瘤。既往大多數研究只是證明RDW 與某種癌癥的關系，RDW 與泛癌病死率的關系尚不清楚，RDW對惡性腫瘤中短期預后的預測價值也尚不明確。因此，本研究評估了RDW 與惡性腫瘤患者1 年全因病死率的關系，證明了RDW 對腫瘤短期預后的影響。本研究結果表明，性別和貧血似乎是RDW 和患者病死率的獨立危險因素。有研究顯示，女性的RDW 水平略高，而也有研究則表明，RDW 值的高低與性別無關，有學者進行年齡和性別分層的亞組分析，結果顯示預后差與老年或年輕癌癥患者較高的RDW 水平相關，同樣地，高RDW 水平的女性和男性都表現出較差的生存率。上述結果表明，RDW可以預測獨立于年齡和性別的生存［15］。此外，有研究表明，RDW 與病死率的相關性在無貧血的個體中似乎比在貧血個體中更強［16］，本研究結果也顯示，死亡組比存活組患者合并貧血的概率更高。

本研究的主要優勢在于證明了RDW 與惡性腫瘤患者1 年全因病死率的相關性，對惡性腫瘤患者的短期預后具有重要意義。此外，本研究使用MIMIC Ⅳ數據庫提取并分析了足夠多的患者數據。

本研究也存在一定的不足。首先，由于本研究是回顧性研究，混雜因子的存在可能會導致出現假陽性結果。雖然使用統計學手段對這些潛在的混雜因子風險進行控制，但是仍不能完全避免混雜因素帶來的影響。其次，本研究使用重癥醫學為主的數據庫，納入了較多危重癥患者，因此結論是否在所有惡性腫瘤患者中具有適用性仍有待商榷。再者，由于RDW 是一個動態變化的指標，單一節點的數據很難真正反映患者機體水平的變化。通過軌跡分析來探索指標動態變化及趨勢對結局指標的影響將更具價值。由于上述局限性的存在，對于本研究結論需要謹慎解讀。未來仍需要更多高質量研究來佐證我們的發現。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突