膀胱副節瘤的臨床特征及預后分析

楊治立,盧麗雯,張 婷,羅文堅,韓彥通,張 勇,崔林剛,魏寅生,李 騰,孟慶軍

(鄭州大學第一附屬醫院：1.泌尿外科;2.口腔頜面外科;3.胸外科,河南鄭州 450052)

膀胱副節瘤(paraganglioma of the urinary bladder,PUB)是一種罕見的神經內分泌腫瘤,臨床上易誤診為膀胱惡性腫瘤,術前準備不充分造成手術意外風險增加[1-2]。目前發表的文獻大多為病例報道[3-6],臨床醫生對該病的臨床表現、治療、預后等方面的認識有限。本研究回顧性分析41例PUB患者的臨床資料,結合文獻總結PUB的臨床特征并分析其預后,以期提高臨床對該疾病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象及選取標準納入鄭州大學第一附屬醫院2012年9月—2022年9月收治的PUB患者41例。納入標準：①經病理確診;②臨床資料完整可靠;③無其他惡性腫瘤病史;④確診時無其他危及生命的合并癥。通過本院電子病例系統收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、首發癥狀、腫瘤功能及部位、手術方式、有無術中血流動力學不穩定(hemodynamic instability,HDI)、腫瘤最大徑、腫瘤生長模式、Ki-67表達狀態等。

1.2 相關定義及分組無功能性PUB是指患者在圍術期內無任何臨床表現,術后病理確診為PUB。根據既往文獻資料[2,7],將HDI定義為術中出現收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動脈壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),將Ki-67低表達定義為Ki-67增值指數≤3%,將Ki-67高表達定義為Ki-67增值指數>3%。根據受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線所得最佳截斷值,對患者按不同年齡及腫瘤最大徑進行分組。

1.3 隨訪方法通過查閱患者住院或門診病歷、電話回訪等方式進行隨訪。隨訪起點為病理確診日期,終點為2022年9月1日或患者死亡日期,隨訪時間以月為計量單位。

1.4 研究終點本研究的終點是無復發生存期(relapse-free survival,RFS)和總生存期(overall survival,OS)。RFS定義為從確診到腫瘤局部復發或遠處轉移的時間間隔,OS定義為從確診到任何原因導致患者死亡的時間間隔。

1.5 統計學方法使用SPSS 21.0軟件及GraphPad Prism 9.3.1軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的定量資料用ˉx±s表示,非正態分布的定量資料用M(Q1,Q3)表示,計數資料用頻數和百分比描述。采用Kaplan-Meier法進行生存分析,用log-rank檢驗比較組間差異,P<0.05為差異具有統計學意義。生存分析納入的指標參照國內外關于PUB預后的相關文獻報道選擇納入[7-9]。

2 結 果

2.1 一般資料本組包含PUB患者41例,男20例(48.8%),女21例(51.2%)。確診年齡10～79歲,中位年齡52歲。首發癥狀表現：兒茶酚胺增多癥14例(34.1%),其中10例表現為排尿發作;血尿7例(17.1%);無癥狀者20例(48.8%),均為體檢發現。無功能性腫瘤16例(39.0%)。腫瘤部位：前壁12例(29.3%),后壁16例(39.0%),頂壁4例(9.7%),側壁9例(22.0%),其中左側壁7例,右側壁2例。腫瘤最大徑0.5～7.5 cm,中位腫瘤最大徑為2.3 cm。

2.2 實驗室檢查結果部分患者接受兒茶酚胺及其代謝產物的含量測定,包括血漿甲氧基腎上腺素類(metanephrine and normetanephrine,MNs)、24 h尿兒茶酚胺及24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)。12例、16例、16例患者分別接受血漿MNs、24 h尿兒茶酚胺、24 h尿VMA檢測,升高例數分別為4例、10例、2例。

2.3 影像學檢查結果所有患者術前均接受影像學檢查,均為單發且無淋巴結或遠處轉移。彩超表現為膀胱壁大小不等的實性低回聲或等回聲腫物,隨體位改變不移動,回聲欠均勻,內部可見豐富的血流信號(圖1A)。計算機斷層掃描(computed tomography,CT)表現為膀胱壁圓形或類圓形實性腫物,其內密度多不均勻,偶見鈣化或壞死,動脈期可見明顯強化,靜脈期強化程度下降,少數病例可見病變周圍多發迂曲的血管影(圖1B)。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表現為膀胱壁類圓形或團塊狀等/稍長T1混雜長T2信號,彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)高b值彌散受限呈高信號,表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)圖呈低信號,增強掃描動脈期可見明顯均勻或不均勻強化,靜脈期及延遲期強化程度略下降,呈持續性強化(圖1C)。14例患者接受膀胱鏡檢查,2例未見陽性,陽性者多表現為膀胱黏膜下類圓形腫物,其上膀胱黏膜光滑完整,部分病例可見黏膜下血管迂曲擴張(圖1D、E、F)。4例患者鏡檢同時取病變組織活檢,僅1例陽性。

A：彩超示實性低回聲腫物;B：增強CT動脈期可見明顯強化;C：MRI表現;D、E：膀胱鏡示腫物表面黏膜光滑完整;F：膀胱鏡窄帶成像可見腫物黏膜下血供豐富。

2.4 治療及隨訪情況41例患者均接受手術治療,術前診斷為PUB 18例、尿路上皮癌22例、臍尿管癌1例,術前誤診率為56.1%。14例(34.1%)接受經尿道膀胱腫物電切術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT),25例(61.0%)接受膀胱部分切除術(partial cystectomy,PC),2例(4.9%)接受膀胱根治性切除術(radical cystectomy,RC)。22例(57.9%)術中出現HDI。41例均獲隨訪,隨訪時間4.0～125.0個月,中位隨訪時間為59.0個月。5例局部復發,5例遠處轉移,轉移部位包括骨、肺及淋巴結。截至隨訪結束,共有6例(14.6%)死亡。

2.5 病理特征肉眼可見腫瘤界限較清楚,切面呈灰黃或灰紅色,可見出血、壞死和潰瘍(圖2A)。鏡下見腫瘤多數生長在尿路上皮下固有層或固有肌層,瘤細胞呈巢狀排列,細胞巢之間有明顯的血管網分隔。瘤細胞體積較大,顆粒狀胞質豐富,呈嗜堿性。細胞核呈圓形或卵圓形,核分裂象罕見或缺乏(圖2B)。11例(26.8%)表現為浸潤性生長。免疫組化方面,所有患者Ki-67檢測均呈陽性,29例(70.7%)呈低表達,12例(29.3%)呈高表達。其他標志物陽性率：Syn(38/38)、NSE(10/10)、CD56(32/32)為100.0%,CgA為94.6%(35/37),S-100為86.5%(32/37),GATA-3為61.1%。AE1/AE3(0/38)、CK5/6(0/8)、CK7(0/24)、CK20(0/22)、CK8/18(0/5)、EMA(0/9)、p63(0/17)均呈陰性。

A：大體觀;B：鏡下瘤細胞呈巢樣排列(HE,×200)。

2.6 生存分析用Kaplan-Meier法進行生存分析(圖3),在整個隨訪期間,全組患者的生存時間為110.9個月(95%CI：102.5～119.4個月),5年OS率為95.7%;無復發生存時間為103.6個月(95%CI：89.7～117.6個月),5年RFS率為84.8%。

圖3 PUB患者RFS及OS的生存曲線

進一步分析結果顯示,不同腫瘤最大徑、生長方式、Ki-67表達狀態分組之間的OS及RFS差異有統計學意義(P<0.05,表1),腫瘤最大徑≤2.8 cm、非浸潤性生長、Ki-67低表達的患者有較長的OS及RFS(圖4)。對于腫瘤最大徑≤2.8 cm且行不同手術的兩組患者,生存分析顯示兩組之間的OS及RFS差異無統計學意義(P>0.05,圖5)。

表1 不同臨床特征PUB患者的RFS及OS生存曲線差異的比較

A、D：腫瘤最大徑;B、E：生長模式;C、F：Ki-67表達狀態。

圖5 不同手術方式對腫瘤最大徑≤2.8 cm的PUB患者預后的影響

3 討 論

PUB是一種罕見的神經內分泌腫瘤,在所有膀胱腫瘤中占比不足0.05%[8],可發生于任何年齡段,男女之間的發病率沒有明顯差異[8,10],以膀胱前壁、后壁多見,常為單發。在發病年齡、性別比例、發病部位上本組病例與國內外文獻一致。其典型的臨床癥狀由兒茶酚胺的產生和釋放引起[11],表現為陣發性、持續性或在持續性的基礎上陣發性發作的高血壓。此外,如果腫瘤突破尿路上皮,可出現肉眼血尿。本組近一半病例由體檢發現,無任何臨床癥狀,這可能與腫瘤的功能狀態及國民健康意識逐漸提高有關。

兒茶酚胺及其代謝產物的檢測是PUB定性診斷的主要方法[9],首選血漿或尿液MNs檢測,可同時檢測血或尿中兒茶酚胺及VMA。由于大部分病例缺乏典型臨床表現,本組病例僅16例行定性診斷。定位診斷方面,B超、CT、MRI等影像學檢查已廣泛應用于臨床,CT因其靈敏度及特異度較高,并可發現肺部轉移灶,為臨床首選診斷手段。本組病例影像學表現和文獻報道一致[4,12-13]。此外,131I-間碘芐基胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)核素顯像、生長抑素受體顯像等功能影像學檢查,對多發、惡性、轉移性腫瘤的定位比CT 更準確[10,14],但是由于設備受限、檢查繁瑣,一般不作為初篩檢查。膀胱鏡檢查也是診斷PUB的重要方法,但存在一定局限性[15]。本研究認為,如果腫瘤未突破膀胱黏膜,活檢常為陰性,且活檢本身可能會誘發高血壓危象,故而不推薦對懷疑PUB的患者進行活檢。

組織學上,腫瘤組織主要由主細胞排列成細胞索或細胞巢,周圍環繞支持細胞和毛細血管網[3,11,16-17]。免疫組化神經內分泌標記物如CgA、CD56、Syn、NSE呈陽性,上皮標記物如CK7、CK20、AE1/AE3、Cam5.2呈陰性,支持細胞S-100片狀陽性,如果有毛細血管存在,CD34呈陽性[3,11,16]。其他尿路上皮標記物如GATA-3和p63常呈陰性,但也有GATA-3陽性的病例報道[16]。本組病例在組織學及免疫組化方面和既往文獻相符。此外,本研究還顯示PUB對CK5/6、CK8/18、EMA等標志物染色均為陰性。

PUB的治療以手術為主,術前須進行充分藥物準備,如患者癥狀明顯,術前可留置導尿管,排空膀胱,以減少兒茶酚胺的釋放。該疾病誤診率高,術前僅28.9%能明確診斷[18],非計劃再手術率也相對較高[19]。PUB的增強CT表現與尿路上皮癌不同,其血供豐富,周圍多見曲張的血管(圖1B),術前CT如出現上述表現,可開展相關化驗檢查明確診斷,減少誤診。本組病例術前誤診率為56.1%,高于文獻報道。目前文獻表明,TURBT可能無法切凈位置較深或向膀胱外生長的腫瘤[20-21],如果術前診斷基本明確,應首選PC。然而,本研究發現,不同手術分組對腫瘤最大徑≤2.8 cm的患者預后沒有顯著影響,因此,對于腫瘤最大徑≤2.8 cm且向膀胱內生長的腫瘤,TURBT因其創傷小、術后恢復快等優勢,應為臨床首選手術方式。當腫瘤位于三角區、范圍廣、侵犯膀胱壁全層或累及鄰近組織時,應考慮行RC[20]。對于無法接受手術的患者,可選擇化療、放療或131I-MIBG等治療方案[6]。

PUB患者的預后較好,本組病例5年生存率為95.7%,部分腫瘤會出現局部復發或遠處轉移。本組復發率為12.2%,與文獻報道的局部復發率為5%～15%不等相符[5]。本研究發現,最大徑>2.8 cm、呈浸潤性生長、Ki-67高表達的腫瘤有更高的復發或轉移幾率。有文獻報道,即使在術后20年后,仍可出現遠處轉移[22]。因此,根據2016年歐洲內分泌學學會指南[23],建議對所有接受手術的PUB患者進行終身的年度隨訪,隨訪內容包括臨床癥狀、生化指標、影像學檢查、膀胱鏡檢查等。

本研究尚存在不足之處,如樣本量偏少、為單中心回顧性研究,且隨訪時間較短。后續研究可以通過納入多中心、大樣本的病例,延長術后隨訪時間以進一步明確該病的臨床特征及預后影響因素。因無文獻支持,我們根據ROC曲線所得最佳截斷值對腫瘤最大徑進行分組,因此,對于最大徑>2.8 cm的腫瘤,其最佳手術方式的選擇仍需進一步研究。

綜上所述,PUB較罕見,明確診斷需依據病理,治療首選手術切除,預后較好,需長期隨訪。