上尿路尿路上皮癌術后膀胱復發的研究進展

王 城,尚攀峰,張 彪

(蘭州大學第二醫院泌尿外科,甘肅蘭州 730000)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma UTUC)是一種少見但惡性程度較高的疾病,包括腎盂癌和輸尿管癌,在西方國家其占所有尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)的5%～10%,發病率大約在2/10萬,而在中國UTUC占UC約9.3%～29.9%,明顯高于西方國家[1-2]。由于UC常呈多灶性起病,容易沿尿路上皮播散,因此根治性腎輸尿管切除術(radical nephroureterectomy,RNU)+膀胱袖口狀切除術(bladder cuff resection,BC)仍然是目前治療UTUC的金標準,尤其是對于高風險人群。而對于低風險人群,歐洲泌尿協會指南推薦可行保留腎臟手術,且強調低風險人群需要同時滿足以下條件：單發性腫瘤,腫瘤直徑小于2 cm,細胞學檢查和輸尿管鏡活檢提示低級別腫瘤,計算機斷層掃描尿路造影未發現腫瘤浸潤生長。有22%～47%的UTUC患者在RNU術后出現膀胱內腫瘤復發(intravesical recurrence,IVR)[1]。研究表明IVR不僅會降低患者5年生存率,同時術后IVR的發生與進展增加了患者的心理焦慮和財務負擔,降低了患者的生活質量[3]。因此本文就UTUC術后IVR的機制、特征、危險因素、預防措施等方面進行綜述,從而來指導臨床醫生合理的進行危險分層、診療以及隨訪。

1 UTUC術后IVR的機制

由于上尿路以及膀胱都被覆尿路上皮,而且聯系密切,目前主要有兩種理論來解釋IVR的機制。一是多中心理論(field change),該理論認為不同的病灶來源于不同的細胞克隆,以及不同部位的正常細胞在局部致癌因素的作用下發生染色體或者基因突變,而形成的各自獨立的單克隆細胞群,在一定的條件下發展為UC。二是種植理論(seeding theory),該理論認為IVR主要是由上尿路的癌細胞通過管腔或者上皮內擴散,而植入膀胱內發展為膀胱腫瘤。兩種理論的不同之處主要在于IVR與UTUC是否具有同源性,因此可利用分子生物學方法來驗證兩者之間的同源性關系。AUDENET等[4]利用二代測序技術分析了UTUC和原發性膀胱腫瘤(primary carcinoma of bladder,P-CB)的基因,結果顯示UTUC和P-CB在常見改變基因組的發生率上有著顯著差異,但在伴有IVR的UTUC個體中,IVR和UTUC始終具有相同的點突變。隨后VAN DOEVEREN等[5]用二代基因測序發現73%的病例中UTUC與IVR之間具有同源性。一項系統回顧中發現94%的病例中兩者具有同源性[6]。上述結果在很大程度上表明UTUC與IVR具有同源性,該情況支持種植理論。但也有部分病例表現為非同源性,因此有學者認為這些復發腫瘤主要系多中心起源。HAFNER等[7]對十年間發表的單克隆研究進行總結發現,復發腫瘤起源于同一腫瘤表現為同源性的病例大多屬于晚期浸潤性腫瘤,故認為種植主要與晚期浸潤性腫瘤有關,而早期腫瘤與前期病變可能與多中心起源有關,其發展到晚期后只表現出腫瘤的同源性。因此這兩種機制在IVR的發生中都起著重要作用。

上述回顧性研究存在研究隊列和分子技術上的差異,同時UTUC發病率低,基因突變數據較少,可能使得靶向測序的陽性結果偏低。因此還需要大樣本的研究進一步來明確IVR與UTUC之間的關系。

2 UTUC術后IVR的特點

2.1 復發時間特點關于IVR發生時間,各研究中心的結果存在差異,部分研究報道IVR發生高峰在術后1年內[3],但大多數研究認為80%～90%的IVR發生在UTUC術后2年內。

2.2 復發部位特點完整的膀胱黏膜可以防止腫瘤細胞的粘附,手術、尿管等因素會造成對膀胱黏膜的刺激與損傷,漂浮在尿液中的腫瘤細胞通過粘附在這些黏膜受損部位,從而增加了種植機會。因此猜想IVR主要發生在手術以及尿管刺激(如膀胱頸)部位。隨后YANAGI等[8]的結果驗證了該猜想是正確的。IVR發生部位的偏向性不僅間接支持種植理論,同時也指導臨床醫生在術后膀胱監測的部位重點。

2.3 復發腫瘤的病理特點RAMAN等[9]研究了36名在UTUC術后發生IVR的患者,比較IVR腫瘤與原發UTUC病理特征。發現首發的IVR腫瘤等級與UTUC等級密切相關,而36名患者(24名淺表性和12名肌層浸潤性UTUC患者)中僅有3名發展為肌層浸潤性IVR,這表明兩者在惡性程度上存在差異。SHIGETA等[10]比較了原發性肌層浸潤性膀胱腫瘤(primary muscle-invasive bladder cancer, P-MIBC)與IVR腫瘤在成纖維細胞生長因子受體3(fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)和P53方面的表達差異,結果顯示在FGFR3表達方面P-MIBC明顯低于IVR腫瘤,而在所有的肌層浸潤性標本中P53表達較高(表1)。以上結果表明IVR腫瘤與P-MIBC在病理上存在差異。

表1 IVR腫瘤與P-MIBC在FGFR3、P53表達的差異[10] 例(%)

3 UTUC術后IVR的危險因素

22%～47%的UTUC患者術后發生IVR,因此明確UTUC術后發生IVR的高風險因素,為預防IVR提供理論依據顯得格外重要。歐洲泌尿協會指南指出了3類與IVR有關的危險因素：①患者因素,包括男性、腎功能不全、吸煙史以及膀胱癌病史;②腫瘤因素,包括腫瘤多發病灶、腫瘤位置、腫瘤壞死、尿脫落細胞學陽性、腫瘤T分期;③手術因素,包括手術切緣陽性、腹腔鏡膀胱袖狀切除、以及輸尿管鏡檢查[1]。隨后又有大量相關危險因素被陸續報道,包括術前伴有膿尿[11]、糖尿病史[12]、血管淋巴結侵襲[13]、手術中腹膜后的氣腫時間(≥210 min)[8]、術前單核淋巴細胞比值[14]、腎盂造影[15]等。但受到樣本量小、單中心研究、人群異質性、研究方法等因素的限制,很難從上述結果中得到強有力的證據來預測IVR。

隨后研究者提出了預測模型。XYLINAS等[16]提出了兩個模型(簡單模型和復雜模型)來預測IVR的發生。簡單模型包括年齡、性別、膀胱腫瘤史、腫瘤位置、病理階段、原位癌和淋巴結受累情況,復雜模型中增加了外科手術和遠端輸尿管處理方法,在驗證時兩模型的準確度分別為67.8%和69.0%。而后ISHIOKA等[17]提出的模型中認為乳頭狀腫瘤,無淋巴血管侵襲和較高的病理T分期(≥PT2)是顯著預測因素,男性可能是IVR的危險因素,這個結果與之前的研究存在差異。為此LAI等[18]研究了中國的489名UTUC患者,發現ki-67的低表達、腫瘤位置、多發腫瘤、病理T分期、手術方式以及膀胱腫瘤史與IVR有著顯著關系,同時提出了兩個預測模型(基礎模型和全面模型),基礎模型包括了腫瘤位置、多發腫瘤、病理T階段和膀胱腫瘤史,而全面模型中加入了ki-67因素。比較了全面模型與基礎模型以及XYLINAS的模型,結果發現全面模型明顯優于基礎模型和XYLINAS等人的模型。

盡管上述預測模型有著較好的準確性,但其仍未達到100%,且存在研究人群差異以及模型驗證人群數量限制等問題。加入ki-67等免疫組化結果后預測的準確性明顯提高,這為后續加入免疫組化等相關因素來提高預測準確性提供了思路。

4 UTUC術后的膀胱監測

UTUC術后IVR的發生率較高,且IVR可能會降低患者5年生存率,因此術后膀胱監測是有必要的。歐洲泌尿協會指南也建議對于UTUC患者術后進行常規膀胱監測。監測方法包括膀胱鏡及其尿脫落細胞學,因還未發現IVR的早期標志物,故膀胱鏡是防止漏診的最佳辦法。監測時長及頻率主要取決于腫瘤的惡性程度,但指南建議對于RNU術后UTUC患者都要行術后3月內的膀胱鏡檢查和尿脫落細胞學檢查,至少持續5年。對于行保留腎臟手術的患者,術后要完成3、6、12月內的膀胱鏡檢查和尿脫落細胞學檢查,同時伴隨輸尿管鏡檢查,至少持續5年。部分學者提出可能需要更加密切的監測,特別是在IVR高發的術后2年內。

5 UTUC術后IVR的診斷與治療

目前IVR診斷與治療基本上與P-CB相似,診斷主要憑借膀胱鏡、尿脫落細胞學、計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)等,但目前的輔助檢查仍存在許多不足之處[19]。MIYAKE等[20]新創了一種熒光尿脫落細胞學檢測裝置(fluorescent voided urine cytology, FVUC)。與傳統尿脫落細胞學(conventional voided urine cytology, CVUC)相比較,FVUC在初次診斷膀胱癌和監測腫瘤復發中具有優異的敏感性。這種新的診斷方式可用來初次篩查膀胱腫瘤和監測復發,可減少內鏡等有創檢查使用,為臨床診斷研究提供了方向。

IVR的治療同P-CB,主要包括：對于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)行經尿道膀胱病損切除術,對于肌層浸潤性腫瘤(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)行根治性膀胱切除術[19,21]。但IVR與P-MICB病理上存在差異,且P-CB與IVR之間存在遺傳學與表觀遺傳學的顯著差異?；赟EER研究數據發現：與P-CB相比,IVR經常表現為低TNM分期,腫瘤體積小,但其預后更差,且手術治療并未給IVR患者帶來顯著的生存獲益[22]。以上結果均表明目前針對P-CB的治療指南可能不適用于IVR,需進一步明確IVR與P-CB的差異,從而指導臨床醫生在以后診療過程中發掘出更加有效的治療方案。

6 預防及降低術后IVR的策略

預防及降低IVR的方式目前主要包括兩個方面：檢查及手術等有創操作和膀胱內灌注化學藥物。

6.1 輸尿管鏡檢查為明確IVR與輸尿管鏡以及活檢的關系,研究者比較了輸尿管鏡檢查及活檢與IVR的關系,結果顯示輸尿管鏡活檢才是IVR的顯著危險因素[23]。因此國內推薦對于影像學診斷明確的患者應避免術前輸尿管鏡活檢,診斷不明確者可使用輸尿管鏡活檢[24]?？紤]到輸尿管鞘可減少輸尿管鏡引起的腫瘤播散,GORIN、DOUGLAWI等[25]先后報道了輸尿管鞘在UTUC診療中的安全性以及降低IVR的有效性,且與未進行輸尿管鏡檢查的患者相比在IVR方面無明顯差異。因此,降低輸尿管鏡活檢引起的IVR可從兩方面出發：①提高影像學及尿脫落細胞學等診斷方式的準確性,從而減少輸尿管鏡的使用。②對于需要輸尿管鏡活檢的患者可考慮使用輸尿管鞘。

6.2 手術方式以前,開放下RNU加BC是治療UTUC的金標準,隨著腹腔鏡發展,腹腔鏡下的RNU變得更加普及。一項隨機對照研究比較了腹腔鏡下與開放下RNU之間的腫瘤學結果,發現腹腔鏡下RNU(laparoscopic radical nephroureterectomy,LRNU)優于開放下的RNU(open radical nephroureterectomy, ORNU),特別是對于高級別以及局部進展的UTUC患者。隨后歐洲泌尿協會指南推薦LRNU加開放下的BC為主要手術方式[26]。有學者提議LRNU加BC可作為開放手術的代替方案,因其不僅減少了手術侵入性,同時降低了術中出血量、住院時間。因患者異質性、樣本量太小以及隨訪觀察時間太短的等一系列限制,使得該提議受到爭論。隨后SHIGETA等[27]使用傾向性評分匹配減小患者異質性來研究p-RNU(全腹腔鏡下的RNU加BC)與c-RNU(腹腔鏡下的RNU加開放的BC)之間的腫瘤學結果差異。發現p-RNU與c-RNU兩個組在生存率方面無明顯差異,但p-RNU組存在較高的IVR發生率,懷疑可能與手術時間延長,高氣腹壓下腫瘤細胞容易擴散有關。而我們研究中心的結果發現p-RNU與c-RNU兩者之間腫瘤學結果無明顯差異。因此p-RNU是否存在高IVR發生率以及能否將其作為標準術式還需進一步研究。

歐洲泌尿協會指南推薦低分險的UTUC患者行保留腎臟手術,因其術后生存率同RNU,同時避免了RNU術后腎功能不全等并發癥。輸尿管消融術是保留腎臟首選的手術方式[1]。但NG CHIENG等[28]系統回顧中發現輸尿管鏡消融可能存在高IVR發生率,其原因可能同輸尿管鏡活檢一樣。

6.3 膀胱灌注目前預防IVR的另一主要策略是膀胱內灌注化學藥物。自從報道蒽環類藥物(如絲裂霉素、吡柔比星)可以預防P-CB復發,研究者猜想UTUC術后膀胱內灌注藥物也能預防IVR的發生。兩項前瞻性隨機對照研究表明在術后單劑量灌注化療藥物來減少IVR發生是安全有效的[29-30]。同時Meta分析比較了3項隨機對照研究化療方案,發現RNU術后灌注吡柔比星比絲裂霉素更有效[31]。

關于膀胱內化學藥物灌注的時間,歐洲協會推薦術后2～10 d進行膀胱灌注,如果擔心膀胱外滲,可以考慮進行膀胱造影?？紤]到術后灌注引起的藥物外滲,膀胱造影的額外費用等問題,部分研究者提出了術前或術中進行灌注。NOENNIG等[32]比較了術中(膀胱袖狀切除前)與術后膀胱內灌注絲裂霉素的效果,IVR發生率明顯低于術后灌注組。另一項研究觀察了術中(膀胱袖狀切除和膀胱封閉之后)進行膀胱灌注的效果,發現術中灌注絲裂霉素是安全可行的,且該方式明顯降低了IVR的發生率[33]。VAN DOEVEREN等[34]還研究了術前灌注絲裂霉素,結果表明術前灌注與術后灌注一樣可以降低IVR。

對于單劑量還是連續灌注,以往研究報道發現在降低IVR方面無明顯差異。一項隨機對照研究也發現多次灌注只能延長IVR發生的時間,而在降低IVR方面與單次灌注無明顯差異[35]。研究表明乳腺癌激活因子1(amplified in breast cancer 1,A1B1)和真核生物起始因子5A2(eukaryotic initiation factor 5A2,EIF5A2)高表達患者和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)陰性、Ki-67低表達、術前尿脫落細胞陽性患者術后膀胱內灌注可能更有效[36-37]。但MEKAYTEN等[38]建議所有的UTUC患者術后都應該進行膀胱灌注。

總之,目前研究表明膀胱內灌注化療藥物是有效的,目前需要大量的試驗數據來證明何種化療藥物以及何時灌注更安全有效,同時明確哪些目標人群需要行膀胱灌注也是很有必要的。

7 總 結

以往UTUC的診斷主要借助于輸尿管鏡活檢,而研究結果提示活檢可能增加IVR的發生,因此不建議所有的患者術前行輸尿管鏡活檢。目前UTUC手術主要依據歐洲泌尿外科協會指南推薦的腹腔鏡下腎輸尿管切除加開放下的膀胱袖口切除,術者采取其他手術方式時應嚴格把握手術指征。UTUC術后IVR發生率高達22%～47%,盡管IVR發生的機制還有待商榷,但術后的膀胱監測是必需的,結合與IVR有關的危險因素及相應的預測模型,要求臨床醫生需更加關注該類患者的術后膀胱監測以及預后情況,同時提示臨床醫生免疫組化等病理結果是提高預測準確性的重要因素。在未明確IVR與P-CB之間遺傳學、病理學等方面的差異前,IVR的治療仍主要參考P-CB的治療方案。隨著膀胱灌注研究的進展,膀胱灌注可以預防IVR是明確的,目前大部分臨床醫生主要依據臨床經驗來決定是否術后灌注,期待隨著大量研究的開展,出現更具體、更有效的灌注方案。